Органофосфаты, такие как ТЭПФ и зарин, ингибируют холинэстеразы, ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин. Активный центр холинэстераз имеет два важных участка, а именно анионный участок и эстеразный участок. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстеразным участком. Важными аминокислотными остатками в эстеразном участке являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.
Гидролиз ацетилхолина, катализированный холинэстеразой в эстеразном участке[3]
В эстеразном участке ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для собственной регенерации.[3][5]
Ингибиторы, подобные ТЭПФ, изменяют остаток серина в эстеразном участке холинэстеразы.
Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстеразном участке холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к занятию эстеразного участка и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.[3]
Данное фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстеразным участком холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Таким образом, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина, что приводит к острым симптомам отравления, например, ТЭПФ.[6] Фосфорилирование холинэстеразы ТЭПФ (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы перманентным.[3][5]
Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции
На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX — молекулу ТЭПФ, E — PX — обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k3 — скорость реакции второй стадии, EP — фосфорилированную холинэстеразу, а X — уходящую группу ТЭПФ.
Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит вторая стадия. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с ТЭПФ, в котором ТЭПФ ковалентно связан с холинэстеразой. Текущая стадия является медленной реакцией. Но после данной стадии холинэстераза необратимо подавляется.[3]
Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.[3]
В этой формуле E — оставшаяся активность фермента, E0 — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и ТЭПФ, KI — константа диссоциации комплекса холинэстераза-ТЭПФ (E-PX) и I — концентрация ТЭПФ.
Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.
Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN[англ.] — отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения органофосфатами. Считается, что neuropathy target esterase[англ.](NTE) зависит от органофосфата, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких доказательств, которые указывают на то, что ТЭПФ является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.[7]
Для лечения деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. При этих нейродегенеративных заболеваниях AChEI главным образом используются для лечения когнитивных (в основном, нарушений памяти и обучаемости) симптомов деменции. Эти симптомы ослабляются благодаря роли ацетилхолина в познавательной деятельности в ЦНС. Есть некоторые свидетельства того, что AChEI могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона[9]
Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией. Есть некоторые данные, свидетельствующие об эффективности лечения положительных, отрицательных и аффективных симптомов[10][11][12]
Для лечения аутизма и для увеличения процента фазы быстрого сна у детей, больных аутизмом, в соответствии с механизмом, с помощью которого они стимулируют осознанные сновидения[13][14]
Руководства и рекомендации
В клинических рекомендациях по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуется испытать AChE ингибитор у людей с ранней и средней стадиями деменции. Эти руководящие принципы, известные как Medication appropriateness tool for co‐morbid health conditions in dementia criteria[англ.] (MATCH-D), предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, рассматриваются к применению.[15]
Эффекты неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречивы, и в клинической практике нет четкой связи, однако есть убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при применении антихолинергических средств.[19]
При использовании в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как при использовании ривастигмина при болезни Альцгеймера, все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения доз в течение нескольких недель, и это обычно называется фазой титрования. Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазу титрования или повышения. Эта стратегия используется для формирования толерантности к побочным эффектам или для достижения желаемого клинического эффекта.[17] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно сильнодействующими и/или токсичными препаратами (препаратами с низким терапевтическим индексом).
![{\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/896525e22a1d1b440d2154f6a1cde9e1ddbef67d)
