Завоевавшие Иберийский полуостровримляне устроили в устье реки Саду (Sado) один из военных лагерей, названный Сетобрига, из которого впоследствии выросло поселение, уничтоженное цунами в 412 году. В 1249 году на этом месте был основан Сетубал (Setúbal), который на протяжении нескольких столетий рос и развивался за счет поставок соли в Европу.
Эпоха Великих географических открытий изменила жизнь Сетубала, который превратился в крупный порт, расположенный у места впадения реки Саду в Атлантический океан. В богатевшем городе были построены новые церкви, крепость, жилые здания. В 1481—1495 годах в Сетубале находилась резиденция короля Жуана II.
В 1755 году произошло сильнейшее землетрясение, которое привело к значительным разрушениям не только в столичном Лиссабоне, но и в Сетубале. Однако город-порт довольно скоро удалось восстановить.