Родился в 1889 году в Рязани в семье учителя 2-й мужской гимназии Андрея Гавриловича Пугачёва. Мать умерла при родах Семёна. Окончил 2-ю Рязанскую мужскую гимназию в 1906 году с золотой медалью.
Находился в Пскове, был включен в состав Псковского Совета рабочих и солдатских депутатов.
В апреле 1918 года добровольно вступил в Красную армию. Служил в штабе Уральского военного округа, выполнял особые поручения командования, затем был начальником отдела формирования и исполнял должность начальника штаба округа. С апреля 1919 года — начальник оперативного отдела штаба 2-й армииВосточного фронта, воевал против войск адмирала А. В. Колчака. С сентября 1919 года — начальник оперативного управления Особой группы Южного фронта, с октября 1919 года начальник оперативного управления Юго-Восточного фронта, а с января 1920 года — Кавказского фронта. С марта 1920 по май 1921 года — начальник штаба Кавказского фронта. В его задачу входило руководство разработкой оперативных планов по разгрому белых армий на Северном Кавказе.
В феврале 1925 — сентябре 1928 годов — заместитель начальника Штаба РККА. С. А. Пугачёва отличала высокая штабная культура. Являлся одним из активных участников и соратником М. В. Фрунзе по проводимой в СССР в 1924—1925 годах военной реформе. В 1927—1928 годах — военный консультант в составе советской делегации на подготовительной комиссии по подготовке Женевской конференции по сокращению вооружений.
Во время «Большого террора» в 1937 году исключён из ВКП(б) «за связь с врагами народа». Позже снят с должности и уволен из РККА по политическому недоверию. 10 октября 1938 года арестован. 26 октября 1939 года осужден Военной коллегией Верховного суда СССР по обвинению в участии в военном заговоре и приговорён к 15 годам лишения свободы с поражением в политических правах на 5 лет, лишением воинского звания комкор и с конфискацией имущества. Отбывал срок в Северо-Уральском ИТЛ. Неоднократно писал письма Сталину с просьбой о пересмотре дела.
Пугачёв Семён Андреевич (рус.) // Гражданская война и военная интервенция в СССР : Энциклопедия / Гл. ред. С. С. Хромов. — М.: Советская энциклопедия, 1983. — С. 483.
Черушев Н. С. Удар по своим. Красная Армия: 1938—1941. — М.: Вече, 2003. — С. 121—140. — 480 с. — (Военные тайны XX века). — 5000 экз. — ISBN 5-94538-366-X.
Черушев Н. С., Черушев Ю. Н. Расстрелянная элита РККА (командармы 1-го и 2-го рангов, комкоры, комдивы и им равные): 1937—1941. Биографический словарь. — М.: Кучково поле; Мегаполис, 2012. — С. 102—104. — 2000 экз. — ISBN 978-5-9950-0217-8.
Пугачёв А. С. «Мы все чувствовали в Вас не только умелого начальника, но и опытного учителя…» // Военно-исторический журнал. — 2004. — № 11. — С. 68—70.