Мисси Пайл родилась 16 ноября 1972 года в Хьюстоне (штат Техас, США) в семье Линды и Фрэнка Пайл, выросла в Теннесси.[4] Имеет двух старших сестёр Дэбби и Джули, двух старших братьев Сэма и Пола и сводных младших брата и сестру Гордона и Кэролин. Окончила в 1995 году школу искусств университета Северной Каролины.
В 2008 году решает попробовать себя на Бродвее в постановке «Боинг-боинг» в роли Гретхен.[6] В 2009 году она ушла.
В сериале «Два с половиной человека» Мисси играет Мисс Пастернак — школьную учительницу Джека. В 2008 году по неизвестным причинам роль была переснята, но в итоге Пайл вернулась в сериал в 2010 году в той же роли и появилась в эпизодическом моменте в 2011 году.[7]
Smith & Pyle во время выступления в Universal Citywalk в 2008
Пайл поёт в дуэте Smith & Pyle вместе с Шони Смит. Две актрисы встретились на съёмках телевизионной комедии канала ABC «Traveling in Packs». Группа образовалась после того, как Смит пригласила Пайл на Coachella Valley Music and Arts Festival. Когда они стояли в пробке, Пайл рассказала о своей мечте стать рок-звездой, и Смит согласилась создать вместе с ней группу. Их дебютный альбом «It’s OK to Be Happy» был выпущен через iTunes и Amazon.com в июле 2008 года. Он был записан в Джошуа Три, Калифорния на Rancho De La Luna и спродюсирован Крисом Госсом. Две актрисы стали партнёрами по бизнесу и создали свой собственный звукозаписывающий лейблUrban Prairie Records, под которым был выпущен их первый альбом. В настоящее время выпущено 3 видеоклипа на Youtube.