Родился в семье литератора Герасима Микаэляна. В 1937 году отца арестовали, и через три года он умер при пересылке, где-то под Вологдой.[источник не указан 926 дней]
Я переползал по полю битвы, которое после кровопролитного сражения всё было усеяно трупами молодых, только призванных ребят, — вспоминал режиссёр. — На каждом фронте была своя «долина смерти», у нас она была под Ржевом. Более полутора миллионов полегло там. Этот эпизод потряс меня на всю жизнь.
— «Сергей Микаэлян — режиссёр, который ничего не боялся», газета «Известия»[2]
Дважды ранен. Легко — 16 марта 1942 года в составе 60 сп 65 сд. Был тяжело ранен 13 августа 1942 года в составе 2 гв. мсд при наступлении в районе Ржева. После тяжёлого ранения и демобилизации работал шлифовщиком на заводе. 6 ноября 1947 года за участие в боях награждён орденом «Слава» III степени.
С 1956 года — режиссёр киностудии «Ленфильм». Его дебют в кино состоялся лишь в 42 года. Первой громкой премьерой Микаэляна стала картина про учёных-геофизиков по роману Даниила Гранина «Иду на грозу».