Впервые был избран в парламент на выборах 1929 года от лейбористской партии, в которой состоял его отец. В 1931 году в результате кризиса правительства лейбористов, когда Джеймс Макдональд сформировал так называемое Национальное правительство из представителей разных партий также вошёл в это правительство и вслед за отцом и вышел из лейбористской партии. В Национальном правительстве был назначен на пост заместителя министра в министерстве по делам доминионов.
В 1935 году стал министром колоний в правительстве Стэнли Болдуина, однако затем стал министром по делам доминионов. После того, как в мае 1938 года премьер-министром стал Невилл Чемберлен, Малькольм Макдональд вновь стал министром колоний. В октябре 1938 года умер лорд Стэнли, назначенный вместо Макдональда министром по делам доминионов, и Малькольм Макдональд с октября 1938 по январь 1939 года в дополнение к обязанностям министра колоний исполнял обязанности и министра по делам доминионов.
В 1941 году Макдональд был назначен верховным комиссаром по Канаде. После того, как в 1946 году его срок пребывания на этом посту закончился, он стал в 1948 году генерал-губернатором Малайи, а затем — генеральным комиссаром по Юго-Восточной Азии во время войны в Малайе. С 1955 по 1960 годы находился на посту верховного комиссара в Индии, был сопредседателем Лаосской конференции, в 1963—1964 годах был генерал-губернатором Кении. В последние годы жизни был канцлером Даремского университета.