Лиганды рецептора инсулина

Лиганды рецептора инсулина (также аналоги инсулина человека) — препараты инсулина (лекарственные средства), которые представляют собой изменённую форму молекулы инсулина, природную, либо отличную от встречающихся в природе, но всё же способную в человеческом организме выполнить то же действие, что и инсулин человека — нормализацию уровня глюкозы в крови при сахарном диабете. С помощью технологий генной инженерии в базовой ДНК можно изменить аминокислотную последовательность инсулина, чтобы изменить его основные характеристики (англ. ADME — абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию). Официально Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. FDA) именует эти агенты лигандами рецептора инсулина (поскольку, как и сам инсулин, они являются лигандами рецептора инсулина), хотя обычно их называют просто аналоги инсулина.

Инсулин животных

Аминокислотная последовательность молекулы инсулина у разных млекопитающих может быть аналогична человеческому инсулину (МНН: инсулин человека), однако существует значительная вариабельность инсулина среди разных видов позвоночных^[1]. Свиной инсулин отличается от инсулина человека только одной аминокислотой, а бычий и китовый инсулин отличается тремя аминокислотами. При этом данные лиганды активны на человеческом рецепторе инсулина примерно с такой же силой, что и инсулин человека. Бычий инсулин и свиной инсулин можно рассматривать как первые клинически используемые аналоги инсулина (встречающиеся в природе и получаемые путём экстракции из поджелудочной железы убитых животных) в то время, когда биосинтетический инсулин человека (инсулин человека на основе рекомбинантной ДНК) ещё не был доступен. Имеются обширные обзоры структурных взаимосвязей встречающихся в природе инсулинов (филогенетические взаимосвязи у животных) и структурных модификаций^[2]. До широкого распространения биосинтетического инсулина человека в Японии широко использовался инсулин, полученный из поджелудочных желез акул. Инсулин некоторых видов рыб также может быть эффективен у человека.

В то же время нечеловеческие инсулины у некоторых пациентов способны вызвать аллергические реакции, связанные со слабой степенью очистки. Тем не менее, образование нейтрализующих антител редко наблюдается при применении рекомбинантного инсулина человека, однако у некоторых пациентов может возникать аллергия, которая усиливается консервантами, используемыми в препаратах инсулина, или возникать как реакция на конкретный консервант. Биосинтетический инсулин (рекомбинантный инсулин человека) практически вытеснил животный инсулин с фармацевтического рынка.

Модификации

Модификации молекулы инсулина используют для создания двух видов аналогов инсулина человека:

• Быстродействующие — легче всасываются из места инъекции и действуют быстрее коммерческих препаратов инсулина подкожного введения, предназначенных для обеспечения болюсного уровня инсулина, необходимого для снижения уровня постпрандиальной гликемии;
• Равномерные — медленно высвобождаются из депо в течение от 8 до 24 часов, предназначенные для обеспечения постоянного уровня инсулина в течение дня и особенно в ночное время (базальный инсулин).

Быстродействующие

Лизпро

Лизпро (англ. Lispro, B28-Lys, B29-Pro), Хумалог® — первый синтетический аналог инсулина человека обладающий рекомбинантной ДНК, в аминокислотной последовательности которой изменено положение остатка лизина и пролина, был произведён компанией Eli Lilly and Company (США) и одобрен для терапии человека в 1996 году^[3].

Аспарт

Аспарт (B28-Asp, НовоРапид®) — быстродействующий аналог инсулина человека, созданный компанией Ново Нордиск при помощи технологии рекомбинантной ДНК с заменой аминокислоты в положении B28 (пролин) остатком аспарагиновой кислоты. Последовательность была встроена в геном пекарских дрожжей, и дрожжи экспрессировали аналог инсулина, который затем собирали из биореактора. Структура данного лиганда рецептора инсулина также предотвращает образование гексамеров, что создаёт условия для более быстрого действия инсулина. Он одобрен для использования в инсулиновых помпах и других устройствах для подкожных инъекций^[4].

Глюлизин

Глюлизин (B3-Lys, B29-Glu) —

Пролонгированного действия

Гларгин

Гларгин (Лантус®, Тожео®) — аналог инсулина длительного действия зарегистрирован для подкожного введения как Лантус (100 ЕД/мл) и Тожео (300 ЕД/мл). Создан специалистами фирмы Хёхст (нем. Hoechst, Германия) путём модификации трёх аминокислот полипептидной последовательности. Два положительно заряженных остатка аргинина были добавлены к С-концу В-цепи, что привело к смещению изоэлектрической точки с 5,4 до 6,7, что сделало Гларгин более растворимым при слабокислом рН и менее растворимым при физиологическом рН. Замена чувствительного к кислоте аспарагина в положении 21 в А-цепи на глицин необходимо, чтобы избежать дезаминирования и димеризации остатка аргинина. Эти три структурных изменения и стабилизация цинком приводят к более длительному действию по сравнению с биосинтетическим инсулином человека. При подкожном введении раствора с рН 4,0 большая его часть выпадает в осадок и утрачивает биодоступность. Таким образом, лишь небольшое количество препарата доступно для быстрого использования, а оставшаяся часть изолируется в подкожной жировой клетчатке. Постепенно небольшое количество осаждённого материала растворится и поступит в кровоток, а базальный уровень инсулина будет поддерживаться до 24 часов. Начало действия подкожного инсулина Гларгина несколько медленнее, чем препаратов НПХ (нейтрального протамина Хагедорна). Распространяется компанией Sanofi(-Aventis до 2011 года). Этот прозрачный раствор одобрен для медицинского применения в США в июле 2021 года^[5] и в Европейском союзе в марте 2018 года^[6].

Детемир

Детемир (Левемир®) — аналог инсулина длительного действия для поддержания базального уровня инсулинемии созданный компанией Ново Нордиск, которая продаёт его под маркой Левемир^[3][7]. В зависимости от введеной дозы базальный уровень инсулина может поддерживаться до 20 часов, таким образом, для поддержания суточной концентрации может понадобиться вторая инъекция. Данный аналог обладает высоким сродством к сывороточному альбумину, что увеличивает продолжительность его действия.

Деглюдек

Деглюдек (Тресиба®) — аналог инсулина длительного действия, разработанный компанией Ново Нордиск, которая продаёт его под маркой Tresiba. Заявлен производителем как обеспечивающий значительно более ровную концентрацию на всём периоде действия по сравнению с другими препаратами данного класса и имеющий очень большую длительность действия одной дозы. После однократного подкожного введения продолжительность терапевтического действия достигает 40 часов (по сравнению с 18—26 часов у аналогов инсулина Гларгин и Детемир)^[8][9].

Канцерогенность

Основная статья: Канцерогенность

Все аналоги инсулина перед клиническим применением должны быть проверены на канцерогенность, поскольку молекула инсулина взаимодействует с ИФР, что может вызвать аномальный рост клеток и способствовать возникновению онкогенеза. Модификации аминокислотной последовательности инсулина в дополнение к основным фармакологическим свойствам всегда сопряжены с развитием риска непреднамеренного усиления передачи сигналов ИФР^[10]. Высказывались опасения по поводу митогенной активности и потенциальной канцерогенности Гларгина^[11]. Для решения этих проблем было проведено несколько эпидемиологических исследований, опубликованы результаты 6,5-летнего исследования Гларгина^[12][13].

Примечания

1. Conlon JM. 2001 Evolution of the insulin molecule: insights into structure-activity and phylogenetic relationships Peptides. 2001 Jul;22(7):1183-93. (англ.)
2. Mayer JP, Zhang F, DiMarchi RD. 2007 Insulin structure and function. Biopolymers. 2007;88(5):687-713. (англ.)
3. Walton, Bill; Johnston, Elizabeth; Noble, Sara L. (1998-01-15). "Insulin Lispro: A Fast-Acting Insulin Analog". American Family Physician. 57 (2): 279—86, 289–92. PMID 9456992. Архивировано 29 сентября 2007. Дата обращения: 15 февраля 2022. (англ.)
4. Aspart insulin (rDNA origin) injection (англ.). Дата обращения: 16 февраля 2022. Архивировано 10 июня 2007 года.
5. "FDA Approves First Interchangeable Biosimilar Insulin Product for Treatment of Diabetes". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 2021-07-28. Архивировано 28 августа 2021. Дата обращения: 15 февраля 2022. (англ.)
6. Semglee EPAR (англ.). European Medicines Agency (EMA). Дата обращения: 15 февраля 2022. Архивировано 15 февраля 2022 года.
7. Levemir insulin detemir (rDNA origin) injection (англ.). Дата обращения: 15 февраля 2022. Архивировано 19 мая 2019 года.
8. Klein et al. "Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability. Diabetes Obes Metab 2007 May;9(3):290-9. (англ.)
9. Haahr H et Heise T: «A review of the Pharmacological Properties of Insulin Degludec and Their Clinical Relevance» Clin Pharmacokinet (2014) 53:787-800. (англ.)
10. Tennagels N, Werner U. 2013 The metabolic and mitogenic properties of basal insulin analogues. Arch Physiol Biochem. 2013 Feb;119(1):1-14. (англ.)
11. Varewijck AJ, Yki-Järvinen H, Schmidt R, Tennagels N, Janssen JA. 2013 Concentrations of insulin glargine and its metabolites during long-term insulin therapy in type 2 diabetic patients and comparison of effects of insulin glargine, its metabolites, IGF-I, and human insulin on insulin and igf-I receptor signaling. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2539-44. (англ.)
12. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S. 2012 Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28. (англ.)
13. Hanefeld M, Bramlage P. 2013 Insulin use early in the course of type 2 diabetes mellitus: the ORIGIN trial. Curr Diab Rep. 2013 Jun;13(3):342-9. (англ.)