Hülkenberg și-a făcut debutul în Formula 1 în sezonul 2010, conducând pentru echipa Williams, după ce în anul precedent câștigase Seria GP2. În ciuda faptului că a revendicat primul pole position pentru Williams în mai bine de cinci ani, el nu a fost păstrat pentru 2011 și s-a alăturat echipei Force India ca pilot de teste și de rezervă. El a fost promovat la un loc de cursă pentru sezonul 2012, alăturându-se lui Paul di Resta.[3][4] În 2013, a condus pentru echipa Sauber,[5] cu pilotul mexican Esteban Gutiérrez drept coechipier.[6] Hülkenberg a revenit la Force India pentru sezonul 2014.[7] În octombrie 2016, a fost confirmat că va trece la Renault pentru 2017. El a fost înlocuit de Esteban Ocon pentru sezonul 2020 de Formula 1.[8] Totuși, s-a întors în F1 în 2020, conducând pentru Racing Point în trei curse.[9][10][11] Apoi, s-a întors din nou pentru a-l înlocui pe Sebastian Vettel la Aston Martin în primele două curse ale sezonului 2022, în urma testului pozitiv de COVID-19 al lui Vettel. El s-a întors ca pilot titular pentru sezonul 2023, la echipa Haas.
Hülkenberg deține recordul pentru cele mai multe starturi în carieră în Formula 1 fără un podium, un record pe care l-a doborât atunci când nu a reușit să termine în cea de-a 129-a cursă (Marele Premiu al statului Singapore din 2017) și, astfel, a depășit recordul anterior al lui Adrian Sutil (128 de curse); Recordul lui Hülkenberg este de 181 de Mari Premii.[12][13]