A origem da região de Tuscolano, que, do ponto de vista paisagístico, histórico e social provavelmente deva ser entendida em conjunto com a do quartiere Appio-Latino, está na Idade Média se for feita referência à via que lhe deu nome e prestígio, a Via Tuscolana. Esta estrada, projetada para ligar Roma a Túsculo, não parece ter origem clássica se for levada em conta a falta de documentação arqueológica e histórica que a ligue a este período. A primeira menção a ela ocorreu numa bula papal do papa Honório III de 1217. Também não parece estar ligado à via o mausoléu imperial conhecido como Monte del Grano (150-250 d.C.), parte da vizinha villa romana "Ad duas lauros", à qual se chegava através da Via Labicana (a moderna Via Casilina), e nem o columbário da Via Pescara, mais próximo de Roma, provavelmente localizado numa travessa da Via Labicana. O primeiro monumento certamente construído na Via Tuscolana foi a Torre del Quadraro, do século XII-XIII, que ainda hoje empresta seu nome à zona urbana localizada logo depois da Porta Furba, à esquerda da estrada que leva a Frascati, 6C Quadraro.
Marcando a infraestrutura do território, como já acontece no caso do vizinho Appio-Latino, cinco importantes aquedutos correm ao longo da via dorsal representada pela Via del Mandrione, construídos entre 144 a.C. e 212 d.C.: a Água Márcia, a Água Tépula e a Água Júlia, reunidos numa única estrutura, e a Água Cláudia e o Ânio Novo, reunidos num outro conjunto de arcos, e mais a Água Antoniniana, uma ramificação para o sudoeste da Água Márcia. Cruzava a região ainda, pelo menos até a primeira metade da década de 1930, a Água Mariana, que o Liber Pontificalis data do ano de 1122, um aqueduto encomendado pelo papa Calisto II para permitir a irrigação do Agro Lateranense.
Tuscolano estava entre os quinze primeiros quartieri criados em 1911 e oficialmente instituídos em 1921.
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