O nome desta igreja é uma referência a uma imagem sagrada invocada como padroeira contra a febre malária. O local era dominado ainda pela Rotunda di Sant'Andrea, um dos dois edifícios de planta central ao sul do flanco sul da grande basílica paleocristã, originalmente um mausoléu da época imperial. O outro, demolido ainda durante a construção do braço meridional da Basílica de São Pedro no século XVI, era conhecido como "Rotonda" ou "Cappella di Santa Petronilla".
A pouca distância ficava o obelisco Vaticano, que, depois, foi depositado em 1586, por Domenico Fontana, por ordem do papa Sisto VPeretti à frente da nova basílica ainda em construção. A Capela de Santa Maria della Febbre sobreviveu a todas as fases da obra da nova basílica entre os séculos XVI e XVII, mas acabou anexada como sacristia da grande igreja. Por um período, abrigou a "Pietà" de Michelangelo. Todavia, as exigências cultuais obrigaram que, entre 1776 e 1784, durante o pontificado do papa Pio VI (r. 1775–1799), o edifício fosse destruído para permitir a construção de uma nova sacristia de Carlo Marchionni[1].
