Era irmão mais velho de D. Rodrigo Manoel de Vilhena, Cavaleiro e Comendador de São Paulo de Maçãs de Dona Maria na Ordem de Nosso Senhor Jesus Cristo, casado com D. Antónia Henriques, sem geração; e de D. Maria Manuel de Vihena, casada com D. António Álvares da Cunha (Índia, Goa, 1 de Maio de 1626 - 26 de Maio de 1690),[2] 17.º Senhor de Tábua, com geração.
O cerco de Elvas, praça tão heroicamente defendida por D. Sancho Manuel de Vilhena, e em 14 de Janeiro de 1659 a célebre batalha das Linhas de Elvas já referida, foram dois grandiosos feitos de armas. Nesse mesmo ano de 1659 foi feito por Decreto 1.º Conde de Vila Flor com o Senhorio da vila, confirmado a 23 de Julho de 1661.[1]
Foi depois nomeado para cargos civis importantes, entre eles o de vice-rei do Brasil, mas faleceu antes de tomar posse.[1]
Casou duas vezes. A primeira vez com Ana de Noronha, filha de seu primo Gaspar de Faria Severim, do conselho de el-rei e secretário das Mercês e expediente dos reis D. João IV e D. Afonso VI. O segundo casamento foi com sua sobrinha materna, D. Joana Manuel de Vilhena,[1] filha de D. António Álvares da Cunha, 17 º senhor de Tábua e de sua mulher D. Maria Manuel de Vilhena.