Apesar de as manchas café-com-leite não afetarem a saúde da pessoa, a presença de múltiplas manchas tem sido relacionada com a neurofibromatose e a rara síndrome de McCune-Albright.
Especificamente, possuir seis ou mais manchas de café com leite maiores do que 5 mm de diâmetro antes da puberdade, ou maiores que 15 mm de diâmetro após a puberdade, são características diagnósticas importantes para a neurofibromatose tipo I.
Outras síndromes que podem incluir as manchas café-com-leite são:
