Viajou, posteriormente, para Roma onde foi nomeado arquitecto chefe da Ordem dos Jerónimos do Escorial. Aqui projectou diversas casas junto ao mosteiro, não esquecendo de manter a linha austera e subtíl, de acordo com o dito.
Projectou também a Casinha do Infante, construída para o infante Dom Gabriel. De reduzidas áreas mais intimistas, nesta pequena mansão vigora o estilo palaciano neoclássicofrancês.
Contudo, a obra-prima de Juan de Villanueva é, com certeza, o famoso Museu das Ciências e História Natural, que actualmente é o famoso Museu do Prado. Este edifício, de traços monumentais, encontra-se organizado em cinco alas diferentes, as quais formam, actualmente, parte do museu.
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