Ele foi criado cardeal em in pectore pelo Papa Urbano VIII durante o Consistório de 1643 de O primeiro é necessário, mas fesión metro incorretamente! de 13. Sua criação é publicada em 14 de dezembro de 1643. O cardeal Lugo participa do conclave de 1644, no qual Papa Inocêncio X é eleito e no conclave de 1655 (eleição do Papa Alexandre VII). Ele está trabalhando no Colégio dos Cardeais em 1657-1658. Lugo é um dos teólogos mais importantes dos tempos modernos e é um escritor prolífico sobre teologia dogmática e a relação entre direito e justiça, mas leva uma vida muito modesta entre os pobres de Roma. Ele também é conhecido como promotor da erva jesuíta (quinino) na medicina em Roma.
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