Em 30 de setembro de 2009 voltou ao espaço a bordo da Soyuz TMA-16 para assumir as funções de engenheiro de voo da Expedição 21 na ISS. Em novembro assumiu o comando da Expedição 22, até retornar à Terra em março de 2010, com seu companheiro russo Maksim Surayev, pousando a TMA-16 nas estepes do Cazaquistão. Em 18 de março de 2015 retornou ao espaço para sua terceira missão de longa duração na ISS, lançado de Baikonur a bordo da espaçonave Soyuz TMA-20M, onde permaneceu por cerca de seis meses como integrante das Expedições 47 e 48, comandando esta última. [3] Sua quarta missão espacial encerrou-se após 172 dias, em 7 de setembro de 2016, quando a tripulação da TMA-20M encerrou seus trabalhos na Expedição 48, retornando à Terra e pousando nas estepes do Casaquistão às 07h13 hora local.[4]
Em suas quatro missões, Williams acumulou 31h55min fora da estação, num total de cinco caminhadas espaciais.[5]