De 1538 a 1543, Guilherme também deteve o vizinho Ducado de Gueldres, como sucessor dos seus familiares distantes, os duques da dinastia Egmond. O imperador Carlos V reclamou este ducado para si próprio uma vez que os duques haviam vendido o direito de herança, e Guilherme tentou manter Gueldres. Ele assinou um tratado com o Rei de França, casando com Joana de Albret, e com este apoio ousou desafiar o Imperador. Mas rapidamente percebeu que os franceses não levantariam um dedo para o ajudar, sendo derrotado e acabando por se render. Pelo Tratado de Venlo (1543), que pôs fim ao conflito, a Gueldres e o Condado de Zutphen foram transferidos para Carlos V, que os incluiu nas Países Baixos dos Habsburgos.
Guilherme tentou, então, fortalecer e enriquecer os territórios herdados lançando um projeto de desenvolvimento impressionante para as cidades mais importantes. Os três ducados foram todos dotados de novas fortalezas como pontos de defesa, uma vez que as antigas fortificações medievais provaram não poderem fazer frente à artilharia imperial. As cidades de Jülich, Dusseldórfia e Orsoy tornaram-se as fortalezas, respetivamente, dos ducados de Jülich, de Berg e de Cleves; as cidades de Jülich e Düsseldorf foram também dotadas com residências impressionantes. Para esta tarefa ele contratou o arquiteto italiano Alessandro Pasqualini, de Bolonha, que já dera provas das suas capacidades por diversos trabalhos nos Países Baixos. Ainda hoje é possível identificar alguns traços nos projetos de Pasqualini para as fortificações e palácios, especialmente em Jülich onde a cidadela (construída em 1548-1580) é uma referência marcante, com partes do palácio renascentista ainda de pé.
Em 1541, Guilherme casou com Joana de Albret (1528–72), herdeira do Reino de Navarra, quando ela tinha apenas 13 anos, mas este casamento político veio a ser anulado 4 anos depois.
