Esses órgãos e suas respectivas interações constituem o eixo HPA, um sistema neuroendócrino[1] que controla as reações ao estresse e regula diferentes processos corporais, como a digestão, as respostas do sistema imunológico, humor e emoções, sexualidade e a alocação e gasto de energia. O eixo funciona como um mecanismo comum para a dinâmica entre glândulas, hormônios e regiões do mesencéfalo que arbitram a síndrome de adaptação geral (SAG).[2] Embora os esteroides sejam produzidos primordialmente por seres vertebrados, o papel fisiológico do eixo HPA e dos corticosteroides no estresse é tão essencial que sistemas análogos podem ser encontrados em invertebrados e em organismos unicelulares.
O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, o eixo hipotálamo-pituitária-gonadal (HPG) e a neuroipófise são os quatro principais sistemas através dos quais o hipotálamo e a hipófise direcionam a função neuroendócrina.[1]
Sobretudo, o CRH e a vasopressina estimulam a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), também conhecido como corticotrofina. pro sua vez, o ACTH atua no córtex adrenal, o qual produz glicocorticoides (em humanos, predomina o cortisol) em resposta ao estímulo da ACTH. Glicocorticoides, por seu turno, agem de volta ao hipotálamo e à glândula pituitária por meio de uma retroalimentação negativa.
O CRH e a vasopressina são liberados por intermédio de terminais nervosos de neurossecreção localizados na eminência radiana, uma região que compreende o hipotálamo e a hipófise. Desse modo, o CRH é transportado para a parte anterior da glândula pituitária através dos sistema vascular da haste hipofisária, enquanto a vasopressina é transportada pelo transporte axonal da parte posterior da glândula pituitária. Lá, o CRH e a vasopressina agem de forma sinérgica para estimular a secreção de ACTH das células corticotrópicas. O ACTH é transportado pelo sangue para o córtex da glândula adrenal, onde estimula rapidamente a biossíntese de corticosteroides, como o cortisol, a partir do colesterol. O cortisol é o principal hormônio associado ao estresse e tem efeitos significativos em diversos tecidos corporais, incluindo o cérebro. No cérebro, o cortosol atua em dois tipos de receptores – receptores de mineralcorticoides e receptores de glicocorticoides – e estes são expressos por diversos tipos de neurônios. Um alvo importante dos glicocorticoides é o hipotálamo, que é o principal centro de controle do eixo HPA.
A vasopressina pode ser vista como um "hormônio de conservação de água", sendo também conhecida como "hormônio antidiurético". Sua liberação ocorre quando o corpo está desidratado e tem efeitos potentes de conservação hídrica no rim. É, ainda, um forte vasoconstritor. Os ciclos de retroalimentação do eixo HPA incluem a produção de cortisol no córtex adrenal que inibirá tanto o hipotálamo quanto a glândula pituitária. Desse modo, há redução da secreção de CRH e de vasopressina, além da redução direta da clivagem da pró-opiomelanocortina (POMC) em ACTH e em betaendorfinas. A epinefrina e a norepinefrina (E/NE) são produzidas pela medula adrenal por meio da estimulação e pelos efeitos locais do cortisol. Assim, ambas as substâncias retornam de forma positiva para a hipófise e aumentam a decomposição de pró-opiomelanocortina em ACTH e em betaendorfinas.
Função
A liberação de CRH proveniente do hipotálamo é influenciada pelo estresse, atividade física, doenças, níveis sanguíneos de cortisol e pelo ritmo circadiano. Em indivíduos saudáveis, o cortisol aumenta rapidamente após o despertar, atingindo um pico de 30 a 45 minutos. Depois, cai gradualmente ao longo do dia, subindo novamente no final da tarde. Os níveis de cortisol caem no final da noite, atingindo um declínio durante o meio da noite. Isso, portanto, corresponde ao ciclo de atividade em repouso do organismo.[3] Um ciclo anormal de cortisol foi associado à síndrome da fadiga crônica,[4] à insônia[5] e à síndrome de burnout.[6]
As conexões anatômicas entre as regiões cerebrais – como a amígdala cerebelosa, o hipocampo, o córtex pré-frontal e o hipotálamo – facilitam a ativação do eixo HPA. As informações sensoriais que chegam à parte lateral da amígdala cerebelosa é processada e transmitida ao seu núcleo, que, logo depois, se projeta para várias partes do cérebro correlatas às respostas ao medo. No hipotálamo, os impulsos de sinalização do medo ativam o sistema nervoso simpático e os sistemas moduladores do eixo HPA.
A ampliação da produção de cortisol durante episódios de estresse resulta em maior disponibilidade de glicose, a fim de facilitar o combate ou a fuga. Além de aumentar diretamente os níveis glicêmicos, o cortisol suprime os processos metabólicos severos do sistema imunológico, acarretando em maior disponibilidade de glicose.[3]
Os glicocorticoides têm muitas funções importantes, incluindo a articulação das reações de estresse, mas, em excesso, pode ser prejudicial. Acredita-se que a atrofia do hipocampo em humanos e animais expostos a estresse severo seja causada pela exposição prolongada a altas concentrações de glicocorticoides. As deficiências do hipocampo podem reduzir os recursos de memória disponíveis para ajudar o corpo a formular reações apropriadas a situações estressantes.
Sistema imunológico
Há, entre o eixo HPA e o sistema imunológico, uma comunicação bidirecional e uma retroalimentação. Várias citocinas, como a IL-1, IL-6, IL-10 e o TNF-α, podem ativar o eixo HPA, embora a IL-1 seja a mais potente. O eixo HPA, por sua vez, intenta a resposta imune, com altos níveis de cortisol, resultando na supressão de reações imunes e inflamatórias. Desse modo, o organismo é protegido por meio de uma superativação letal do sistema imunológico, capaz de minimizar os danos nos tecidos causados~pela inflamação.[3]
O sistema nervoso central é, sob muitos aspectos, privilegiado quanto à resposta imune, mas desempenha um papel importante no sistema imunológico, sendo, por sua vez, posteriormente afetado por ele. O sistema nervoso central regula o sistema imunológico através de vias neuroendócrinas, como o eixo HPA. O eixo HPA, então, é responsável por modular as respostas inflamatórias que ocorrem em todo o corpo.[7][8]
Quando o eixo HPA é ativado por estressores, como uma resposta autoimune, altos níveis de glicocorticoides são liberados no corpo e suprimem a resposta imune. Assim, inibem a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1, TNF-α e a IFN-γ e elevam os níveis de citocinas anti-inflamatórias (como a IL-4, IL-10 e IL-13) nas células imunes, como monócitos e neutrófilos.[8][9][11][12]
A relação entre estresse crônico, a ativação concomitante do eixo HPA e a disfunção do sistema imunológico ainda não é clara; estudos descobriram, no entanto, incidência de imunossupressão e de hiperativação da resposta imune.[12]
Estudos experimentais investigaram diferentes tipos de estresse e seus efeitos no eixo HPA em diferentes circunstâncias.[15] Estressores podem ter gêneses diferentes - nos experimentos em ratos, a distinção é, comumente, feita entre o "estresse social" e o "estresse físico", mas ambos os tipos ativam o eixo HPA através de caminhos diferentes.[16] Diversas neurotransmissores de monoaminas são importantes na regulação do eixo HPA, em especial a dopamina, serotonina e norepinefrina (noradrenalina). Há evidências de que o aumento de oxitocina, resultante, por exemplo, de relações sociais positivas, ajuda na supressão do eixo HPA e opõe-se ao estresse, oferecendo efeitos benéficos à saúde como a cicatrização de feridas.[17]
A existência do eixo HPA é uma característica presente em mamíferos e em outros vertebrados. Por exemplo, ao estudar o estresse em peixes, biólogos demonstraram que a hierarquia social leva ao estresse crônico, que está diretamente relacionado à redução de interações agressivas, à falta de controle e à constante ameaça imposta pelos peixes dominantes. A serotonina (5-HT) pareceu ser o neurotransmissor ativo envolvido na mediação de respostas ao estresse, e os aumentos de serotonina estão relativos ao aumento dos níveis plasmáticos do hormônio estimulante de alfa-melanócitos (α-MSH), que causa escurecimento na pele, a ativação do eixo HPA e a inibição da agressão. A inclusão do aminoácidotriptófano, um precursor do 5-HT, na alimentação da truta-arco-íris, tornou o peixe menos agressivo.[18] No entanto, o estudo menciona que o cortisol plasmático não foi afetado pelo triptófano na dieta. Demonstrou-se que o medicamento LY354740, também conhecido como Eglumegad, um agonista dos receptores metabotrópicos de glutamato 2 e 3, interfere no eixo HPA com a administração oral que leva à redução significativa dos níveis de cortisol basal nos Macaca radiata. Além disso, a infusão aguda de LY354740 resultou numa diminuição acentuada da resposta ao estresse induzida por ioimbina nesses animais.[19]
Estudos em diferentes indivíduos mostram que o eixo HPA é ativado de maneiras distintas durante o estresse crônico, dependendo do tipo de estressor, da resposta pessoal ao estressor e de outros fatores. Estressores incontroláveis, que ameaçam a integridade física ou envolvem trauma, tendem a ter um perfil diurno alto de liberação de cortisol. Por outro lado, estressores controláveis tendem a produzir cortisol matinal acima do normal. A liberação do hormônio do estresse tende a diminuir gradualmente após a ocorrência de um estressor. No transtorno do estresse pós-traumático, parece haver liberação abaixo do normal de cortisol, o que leva a crer que uma resposta hormonal embotada possa predispor uma pessoa a desenvolver a doença.[20]
Sabe-se, também, que os hormônios do eixo HPA estão relacionados a certas doenças de pele e à homeostase de pele. Existem evidências de que os hormônios deste eixo podem estar ligados a certas doenças e tumores de pele relacionados ao estresse. Isso acontece quando os hormônios do eixo HPA se tornam hiperativos para o cérebro.[21]
Referências
↑ abMalenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu». In: Sydor A, Brown RY. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience 2nd ed. New York: McGraw-Hill Medical. pp. 246, 248–259. ISBN9780071481274. * O sistema hipotálamo-neuroipofisário secreta dois hormônios peptídicos, vasopressina e ocitocina, diretamente no sangue. * O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) compreende o fator de liberação de corticotrofina (CRF), proveniente do hipotálamo; hormônio adrenocorticotópico (ACTH), proveniente da glândula pituitária anterior; e glicocorticoides, provenientes do córtex adrenal. * O eixo hipotálamo-pituitária-tireoide consiste no hormônio liberador de tireotrofina (TRH); no hormônio estimulante da tireoide (TSH); e nos hormônios T3 e T4 da tireoide. * O eixo hipotálamo-pituitária-gonadal compreende o hormônio liberador de gonadotrofina hipotalâmica (GnRH), o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH) e os esteroides gonadais.
↑Douglas AJ (março de 2005). «Central noradrenergic mechanisms underlying acute stress responses of the Hypothalamo–pituitary–adrenal axis: adaptations through pregnancy and lactation». Stress. 8 (1): 5–18. PMID16019594. doi:10.1080/10253890500044380
↑Engelmann M, Landgraf R, Wotjak CT (2004). «The hypothalamic-neurohypophysial system regulates the hypothalamic–pituitary–adrenal axis under stress: an old concept revisited». Frontiers in Neuroendocrinology. 25 (3–4): 132–49. PMID15589266. doi:10.1016/j.yfrne.2004.09.001
↑Detillion CE, Craft TK, Glasper ER, Prendergast BJ, DeVries AC (setembro de 2004). «Social facilitation of wound healing». Psychoneuroendocrinology. 29 (8): 1004–11. PMID15219651. doi:10.1016/j.psyneuen.2003.10.003
↑Coplan JD, Mathew SJ, Smith EL, et al. (julho de 2001). «Effects of LY354740, a novel glutamatergic metabotropic agonist, on nonhuman primate hypothalamic–pituitary–adrenal axis and noradrenergic function». CNS Spectrums. 6 (7): 607–12, 617. PMID15573025. doi:10.1017/S1092852900002157
↑Miller GE, Chen E, Zhou ES (janeiro de 2007). «If it goes up, must it come down? Chronic stress and the hypothalamic–pituitary–adrenocortical axis in humans». Psychological Bulletin. 133 (1): 25–45. PMID17201569. doi:10.1037/0033-2909.133.1.25
↑Kim JE, Cho BK, Cho DH, Park HJ (julho de 2013). «Expression of hypothalamic–pituitary–adrenal axis in common skin diseases: evidence of its association with stress-related disease activity». Acta Dermato-venereologica. 93 (4): 387–93. PMID23462974. doi:10.2340/00015555-1557
