David apareceu como ator pela primeira vez em 1993, com uma participação no seriado Married with Children, onde fez o namorado motociclista de Kelly. Após o incentivo de sua primeira esposa Ingrid Quinn, ele fez uma audição e entrou para o elenco de Buffy the Vampire Slayer. Na cultuada série, interpretou o misterioso Angel, um vampiro amaldiçoado com uma alma, como punição por seus pecados passados. Com o sucesso do show e destaque de seu personagem, ele ganhou um spin-off, onde estrelou a homônima série Angel, lá o personagem teve a chance de evoluir e concentrou-se na batalha do "anjo de redenção" contra os pecados cometidos antes de recuperar a alma. Ele apareceu em Buffy The Vampire Slayer de 1997 até 1999, ano em que saiu para estrelar seu spin-off, Angel foi ao ar até 2004, aparecendo de vez em quando em Buffy The Vampire Slayer até 2003.
Em 2005, começou a atuar em outro grande sucesso, ao lado de Emily Deschanel, Michaela Conlin e T.J. Thyne na série Bones, em horário nobre. Seu personagem é o detetive Seeley Booth, um agente especial que trabalha na Unidade de Investigação de Homicídios do FBI. Ele também atuou no filme canadenseThese Girls e no filme The Crow: Wicked Prayer. Em 2006, atuou no filme Mr. Fix it e no filme The Hard Easy. Em 2007, atuou no filme Suffering Man's Charity (mais tarde lançado como Ghost Writer).
Em 2008, teve uma participação no desenho animadoJustice League: The New Frontier. No final da terceira temporada de Bones, Booth é visto vestido de Clark Kent, o personagem que ele dubla no desenho é o Lanterna Verde. Além de atuar, ele também dirigiu e produziu vários episódios da série, assim como dirigiu os episódios Soul Purpose (temporada 5 de Angel) e Life After Death (temporada 1 de The Finder).
Vida pessoal
David nasceu em Buffalo mas cresceu na Filadélfia, onde seu pai Dave Roberts foi o meteorologista de um canal de TV e sua mãe Patti Boreanaz uma agente de viagens. Ele tem duas irmãs mais velhas, Bo e Beth. Ele é descendente de italianos e eslovenos por parte de pai (o sobrenome Boreanaz é de origem eslovena). Sua mãe é metade eslovaca e parte de ascendência irlandesa, alemã, francesa e suíça.
David cursou o ensino médio na Malvern Preparatory School, no distrito de Malvern, depois foi para a faculdadeIthaca College, na cidade de Ithaca. Após se graduar, mudou-se para Hollywood para prosseguir numa carreira de ator. Ele tem uma irmã chamada Beth Boreanaz, que é uma historiadora e professora de matemática em uma escola de Shipley.
Em 2004, Boreanaz foi submetido a uma cirurgia reconstrutiva do LCA do joelho esquerdo, resultado de uma lesão que sofreu no colégio e não foi totalmente corrigida na época. A cirurgia não impediu a produção Angel de continuar, mas limitou a sua mobilidade e atividades físicas em vários episódios, incluindo a sua direção.