Evidências arqueológicas sugerem que havia no local um templo pagão, como é o caso de diversas outras igrejas de Roma. A primeira evidência documental de uma igreja no local é uma referência nos atos de um sínodo convocado pelo papa Símaco (499) de um Titulus Damasi. De acordo com a tradição, na década de 380, uma basílica foi construída pelo papa Dâmaso I em sua própria casa e seria uma das muitas dedicadas ao mártir e diácono romano São Lourenço de Roma, incluindo a mais antiga e, na época, afastada do centro, San Lorenzo fuori le mura, que foi reconstruída pelo mesmo papa. O edifício original de San Lorenzo in Damaso foi demolido pelo cardealRaffaele Riario, sobrinho do papa Sisto IV, que encomendou o imponente Palazzo della Cancelleria (1489–1513) em estilo renascentista. O palácio foi construído utilizando pedras e spolia de edifícios romanos próximos, incluindo o Coliseu e o Teatro de Pompeu, e anexou San Lorenzo em sua ala direita, cuja fachada hoje está no número da Piazza della Cancelleria, do lado direito da fachada do palácio.
Na capela perto da sacristia está uma peça-de-altar, "Madonna delle Gioie", de Niccolò Circignani, dito il Pomarancio, e duas estátuas de prata de São Lourenço e São Dâmaso de Ciro Ferri.[2]
Há ainda uma capela dedicada ao Sagrado Coração de Jesus e que abriga um retrato do papa Leão XIII proclamando as estátuas da "Piedosa União do Sagrado Coração de Jesus" na capela, obras do arquiteto do século XIX. A fundação desta fraternidade foi celebrada nesta igreja em 1883.
A capela da "Santíssima Conceição" foi completada e decorada com afrescos (1635–1638) pelo jovem Pietro da Cortona. Está ali também o monumento ao cardeal Trevisan (1505).
