W latach 1750–1754 dowodził wyprawą Francuskiej Akademii Nauk na Przylądek Dobrej Nadziei, gdzie systematycznie zbadał południową półkulę nieba, katalogując ponad 10 000 gwiazd, z których wiele nosi nadal nadane przez niego numery katalogowe. Gdy Lacaille prowadził swe obserwacje, w pobliżu południowego bieguna znajdowały się jedynie gwiazdozbiory wprowadzone 150 lat wcześniej przez Johanna Bayera w oparciu o relacje żeglarzy. Dokładne pozycje 2000 spośród nich, razem z mapą nieba zostały opublikowane pośmiertnie w 1763 w książce „Coelum Australe Stelliferum”. Przed opuszczeniem Przylądka Dobrej Nadziei zmierzył pierwszy łuk południka w Afryce Południowej[2]. Po powrocie odmówił przyjęcia gratyfikacji 100 000 liwrów i dalej zajmował się astronomią. Ogłosił: „Lecons d'astronomie” (1746, 1780), „Elemens d'optique” (1750), „Observations sur 515 etoiles du zodiaque” (wyd. Bailly'ego, 1763), „Astronomiae fundamenta” (1757), „Tables de logarithmes” (1760).
