Od czasu podpisania swojego pierwszego kontraktu w 1987 wydała dziewięć albumów. Trzy z nich, Melissa Etheridge (1988), Yes I Am (1993) oraz Your Little Secret (1995), zyskały status złotej płyty.
Jest fanką Bruce’a Springsteena i nagrała covery kilku jego piosenek, m.in. „Thunder Road” oraz „Born to Run”.
W październiku 2004 wykryto u niej raka piersi, jednak już w 2005 wróciła na scenę. W trakcie rozdania nagród Grammy w 2005 zagrała piosenkę „Piece of My Heart” ku pamięci Janis Joplin, za co była bardzo chwalona. Występ ten uznano za jedną z głównych atrakcji imprezy. 15 października 2005 pojawiła się w programie Tonight Show, gdzie zagrała swoją piosenkę „I Run For Life”, w której opisuje własną walkę z rakiem i zarazem wspiera chore kobiety i ich rodziny.
Zajmuje 125. miejsce w rankingu najlepiej sprzedających się artystów wszech czasów z przeszło 27 mln sprzedanych płyt.
Nagrody
W 1990 wygrała nagrodę Annual Juno Award w kategorii Międzynarodowy Artysta Roku (International Entertainer of the Year)[3].
Melissa Etheridge bilet na koncert, 1995
Dwukrotnie w swej karierze wygrała nagrodę Grammy w kategorii najlepsza piosenkarka rockowa za piosenki: „Ain’t It Heavy” (1992) oraz „Come to My Window” (1994)[4].
W 2001 wygrała nagrodę Gibson Guitar Award jako najlepsza rockowa gitarzystka[5]. W 2006 na 17. gali rozdania GLAAD Media Awards odebrała nagrodę Stephen F. Kolzak Award przyznawaną osobom medialnym otwarcie przyznającym się do swojej orientacji homoseksualnej, które przyczyniły się dążeniu do równouprawnienia[6].
Otwarcie przyznaje się do swojej orientacji homoseksualnej od czasu swojego coming outu w styczniu 1993. Przez wiele lat związana była z Julie Cypher, która urodziła dwoje dzieci, Bailey Jean (ur. 1997) i Becketta (1998-2020), których ojcem był dawcaDavid Crosby. 19 września 2001 Cypher i Etheridge ogłosiły swoje rozstanie.
Po rozstaniu z Cypher związała się w 2003 z Tammy Lynn Michaels. W czerwcu 2006 ogłosiły, że Michaels spodziewa się bliźniąt. 17 października 2006 urodziła syna Millera Stevena i córkę Johnnie Rose.
