Klesl prowadził politykę kontrreformacyjną; doprowadził do tego, że wykładowcami i studentami uniwersytetu mogli być wyłącznie katolicy. Jako generalny wikariusz biskupa Pasawy prowadził akcję oczyszczania parafii i klasztorów Dolnej Austrii z ewangelików. Jednak jako kanclerz cesarza prowadził politykę równowagi sił pomiędzy katolikami a protestantami.
W 1588 został administratorem diecezji Wiener Neustadt, w 1613 biskupem Wiednia, a w 1616 kardynałem. Khlesl miał wielu wrogów. Za sprawą arcyksiążąt Ferdynanda i Maksymiliana został 20 lipca 1618 aresztowany i przewieziony do Tyrolu. Po pobycie w zamku Ambras, a potem w Innsbrucku, został osadzony w opactwie St. Georgenberg. 21 października 1622 wyjechał do Rzymu. W 1627 objął ponownie rządy w diecezji wiedeńskiej.
Bibliografia
Monika Berthold: Kardinal Khlesl als Publizist und in der Publizistik seiner Zeit. Wien Diss. 1967
Rudolf John Schleich: Melchior Khlesl and the Habsburg Bruderzwist. 1605-1612. Phil. Diss. New York 1968. (Ann Arbor, Michigan 1968. Univ. Microfilms)
Joseph von Hammer-Purgstall: Khlesl's, des Cardinals, Directors des geheimen Cabinetes Kaiser Mathias, Leben. 4 Bde. Wien 1847
Richard Dübell: Die Teufelsbibel, Ehrenwirth, 2007, ISBN 978-3-431-03718-0. Historischer Roman, in dem Melchior Khlesl eine zwielichtige Rolle in Verbindung mit der Jagd nach dem Codex Gigas spielt.