Urodził się 5 lutego 1964 w Seattle jako najmłodszy z ósemki dzieci[4]. Dorastał w rodzinie o muzycznych tradycjach – ojciec śpiewał w męskim kwartecie wokalnym, a większość rodzeństwa grała na instrumentach[4]. Jako młody chłopak związany był ze sceną punkową[4]. Grał na gitarze (na której gry nauczył go jeden z braci, Bruce) i perkusji w kilkudziesięciu zespołach, m.in. Fastbacks, Fartz, Silly Killers, The Veins i Ten Minute Warning[4].
Ponieważ chciał rozwijać swoją karierę muzyczną, zaczął grać na gitarze basowej i w styczniu 1985 wyjechał wraz z kolegą, perkusistą Gregiem Gilmore’em, do Los Angeles, gdzie poznał Slasha i Stevena Adlera z zespołu Road Crew, do którego dołączył wiosną 1985[5]. Szukając innych ścieżek rozwoju, odpowiedział na ogłoszenie umieszczone w lokalnej gazecie „Music Connection” przez Axla Rose’a i Izzy’ego Stradlina, którzy szukali basisty do swojego zespołu Guns N’ Roses[4]. Dołączywszy do grupy, po niedługim czasie zaprosił do niej Slasha i Stevena Adlera[6].
W trakcie grania w zespole, a także później zajmował się karierą solową. Grał również w zespole Loaded, którego był twórcą, i Neurotic Outsiders oraz występował w Velvet Revolver. W 2010 po odejściu basisty Erica Avery’ego wstąpił do Jane’s Addiction. W 2016 wraz ze Slashem powrócił do Guns N' Roses.
Życie prywatne
Duff McKagan był trzykrotnie żonaty – pierwsza żona to Mandy Brix, druga Linda Johnson, a obecnie Susan Holmes, z którą ma dwie córki- Grace (urodzona 27 sierpnia 1997) oraz Mae Marie (urodzona 16 lipca 2000). Ze swoją rodziną mieszka w Seattle w stanie Waszyngton. Za najlepszego basistę uważa Sida Viciousa.
W 2011 roku wydał autobiografię It's So Easy (And Other Lies), w której napisał między innymi, że fikcyjne piwo o nazwie Duff Beer z animowanego serialu Simpsonowie zostało nazwane na jego cześć. Autor serialu, Matt Groening, nie potwierdza tej informacji i nazywa ją „absurdem”. Książka w roku 2015 została wydana w języku polskim pod tytułem Sex, drugs & rock n' roll... i inne kłamstwa.
McKagan jest jedną z ostatnich osób, którzy widzieli i rozmawiali z frontmanem zespołu Nirvana, Kurtem Cobainem, przed jego samobójczą śmiercią 5 kwietnia 1994 roku. 1 kwietnia Cobain usiadł koło McKagana w samolocie lecącym z Los Angeles do Seattle. W jednym z wywiadów powiedział: „Nie widać było po nim, że zamierza zrobić to, co zrobił. Na pewno był zdołowany, bo sam bywałem w takim stanie... Przy odbieraniu bagaży pomyślałem, że zabiorę go do siebie do domu. Odwróciłem się, a jego już nie było[7]".
