Pracował jako prawnik zanim wybrano go do stanowej Izby Reprezentantów, gdzie zasiadał w latach 1972–1979. Potem wybrano go do Izby Reprezentantów USA. Jego kadencja kongresowa trwała od 1979 do 1991.
W tym czasie Nelson został drugim w historii (i pierwszym z Izby) członkiem Kongresu, który wziął udział w misji kosmicznej. Miało to miejsce w 1986, kiedy to był specjalistą na wahadłowcu Columbia (lot STS-61-C). Jego zadaniem było poznanie „od podszewki” problemów związanych z realizacją programu STS. Ponadto powierzono mu obsługę aparatury do doświadczeń nad krystalizacją prostych białek[2].
Zamiast tego Nelson pełnił w latach 1995–1999 urząd stanowego komisarza ds. handlu.
W wyborach w 2000 ówczesny republikański senator Connie Mack III nie ubiegał się o ponowny wybór i jego miejsce zajął Nelson, pokonując ówczesnego republikańskiego kongresmena Billa McColluma.
Zdobył kolejną kadencję w wyborach w 2006. Jego przeciwniczką z ramienia republikanów była kongresmen i poprzednia sekretarz stanu, Katherine Harris. Przez całą kampanię Nelson miał wyraźną przewagę w sondażach i ostatecznie pokonał ją stosunkiem głosów 60% do 38%.
W wyborach w 2012 został wybrany na trzecią z rzędu kadencję w Senacie.
W wyborach w 2018 został pokonany przez (urzędującego w latach 2011–2019) republikańskiego gubernatora Florydy Ricka Scotta, stosunkiem głosów 50,05% do 49,93%[3]. Zakończył urzędowanie 3 stycznia 2019.
.jpg)
.png){kind=small}
