W roku 1541 na czele 400-osobowego oddziału wyruszył z przybrzeżnej wyspy Santa Catarina i przeszedł w poprzek południową Brazylię, do Asunción w Paragwaju, odkrywając po drodze wodospady Iguaçu. Dzięki doświadczeniu Cabezy, który potrafił nawiązać dobre stosunki z Indianami, wyprawa nie poniosła strat w ludziach.
W 1545 roku, w wyniku intryg politycznych, został aresztowany przez samozwańczego gubernatora Dominga de Iralę i odesłany w kajdanach do Hiszpanii. Ostatecznie został uniewinniony i zajął się spisywaniem relacji ze swoich podróży.
