Opprinnelig kalt Ucetia, var Uzès en liten gallo-romersk oppidum (administrasjonssted). Rett øst for byen ligger kilden til den lille elven Eure. Derfra ble et 50 km lang romersk akvedukt bygget i det første århundret f.Kr. for å forsyne Nîmes med vann. Den mest berømte delen av akvedukten er Pont du Gard, som førte vannet med storslåtte buer over elven Gardon.
Uzès ble biskopsete på 500-tallet, en av de første biskopene var Ferréol av Uzès, senere helligkåret. Byen ble senere et sentrum for klesmanufaktur, særlig tweedstoffer. Byen var sterk protestantisk (hugenottisk) og ble derfor sterk påvirket av religionskrigene på 1600-tallet.
Hertugene av Uzès
Tittelen hertug av Uzès tilhørende familien de Crussol d'Uzès, er den fremste tittelen i den franske adelen direkte etter kongefamilien (Premier Duché de France).
