Ved tidlig alder inntrådte Thomas Wriothesley i tjeneste hos Thomas Cromwell og kardinal Thomas Wolsey, og han forstod å snart gjøre seg skattet av sine arbeidsgivere.
Da klostrene ble oppløst ble han rikt belønnet for sine tjenester med tidligere kirkelige eiendommer mellom Southampton og Winchester. I mai år 1530 ble hav utsett til Clerk of the Signet, et høyt embede ved det kongelige hoff.[4] Han ble senere kong Henrik VIIIs ambassadør i Brussel, og der virket han frem til år 1539. [5]
Etter dette woppdrag i utlandet ble han en av kongens fremste sekretærer i 1540, og samme år ble han slått til ridder. Hans mentor, Thomas Cromwell, falt i unåde, men Wriothesley klarte å holde seg inne med kongen.
Det ble i 1542 sagt at han styrte det meste av England. Han forsøkte å få til en allianse mellom England og Spania i 1543, og ble adlet som baron Wriothesley av Titchfield i 1544.
Etter å ha vært lordseglsbevarer i noen måneder ble han rikskansler i 1544. Han ble beryktet for rettsforfølgelsen av Anne Askew, som var tiltalt for heresi. Det ble fortalt at sir Anthony Kingston, som var constable i Tower of London, ikke klarte å torturere henne etter å ha sett hennes mot på strekkbenken, og at Wriothesley personlig tok over avhøret av henne.
Han var en av eksekutørene av Henrik VIIIs testamente, og i henhold til det ble han i februar 1547 utnevnt til jarl av Southampton. Hans fall ble at han hadde vært uforsiktig nok til å utnevne fire personer som sin etterfølger som rikskansler. Da dette ble kjent måtte han gå av, i mars 1547. Han gikk da også ut av Det kongelige råd.
Wriothesley ble senere gjeninnlemmet i Det kongelige råd, og hadde en ledende rolle i å sørge for Edward Seymours fall. Han klarte allikevel ikke å komme tilbake til sin tidligere posisjon før han døde i juli 1550.
