Reginald Pole var sønn av Margaret Pole, datter av hertug George av Clarence. Han fikk sin utdannelse i Oxford og Padova, ble det man senere skulle kalle humanist, og siden den gang holdt han kontakt med en rekke av samtidens humanister.
Som pavelig legat stod Pole i kontakt med den engelske konges motstandere. Henrik VIII fikk derfor utstedt en parlamentarisk straffebeslutning mot Pole, og utlovet dusør til den som kunne ta ham til fange. I 1541 ble hans mor, Margaret Pole, 8. grevinne av Salisbury, henrettet.
I 1542 ble han utnevnt som en av de tre pavelige legater som skulle presedere ved konsilet i Trient. Etter pavens død manglet det bare én stemme på at han skulle etterfølge Paul III som ny pave.
Etter Edward VIs død den 6. juli1553 kom Maria Tudor på tronen i England. Det fremskyndte Poles hjemkomst fra eksil. Først skulle han komme som pavelig legat, men både Maria og keiser Karl V sørget for å forsinke ham helt til den 20. november1554. Under dronning Maria Is styre ble Pole endelig presteviet den 20. mars1557 og to dager etter konsekrert til erkebiskop av Canterbury. Dette embetet besatte han helt til sin død den 17. november 1558 i Lambeth-palasset i London, bare noen timer etter dronning Marias død.
Verker
Thomas F. Mayer (utg.): The correspondence of Reginald Pole, Ashgate, Aldershot,
A calendar 1518–1546. Beginnings to legate of Viterbo, 2002, ISBN 0-7546-0326-1.