I 2003 var han øverstkommanderende for den fjerde infanteridivisjon under Irak-invasjonen.
I tiden 14. desember2006 til 14. februar2008 var han kommanderende general for det amerikanskledete Multi-National Corps Iraq og hadde ansvar for de daglige operasjonene.
I hans første periode i Irak ble det reist kritikk mot Odierno for at han hadde anvendt meget voldelige midler for å få knust motstanden i sin sektor, som innbefattet Saddam Husseins hjemby Tikrit. I hans andre periode i Irak har han jobbet for forsoning mellom fraksjoner i Irak.
16. september2008 overtok han kommandoen over de 146 000 amerikanske soldatene i Irak etter general David Petraeus, og ble samtidig forfremmet fra sin tidligere rang som generalløytnant.
Hans sønn, Anthony Odierno, den gang 26 år gammel løytnant, mistet den ene armen i et granatangrep i Bagdad i august2004.