Wickremanayake studerte jus i London, men tok ikke eksamen. I stedet ble han involvert i studentpolitikk, og ble leder i Ceylon Students' Association i Storbritannia i 1955. I 1960 ble han medlem i Sri Lankas parlament for Sri Lanka Freedom Party (SLFP). Han ble assistentminister i justisdepartementet i 1970, og generalsekretær for SLFP i 1977.
Som statsminister tok Wickremanayake ei hard linje mot de tamilske tigre som kjempet for en selvstendig stat i det nordøstlige Sri Lanka. Han nektet å holde fredsforhandlinger med dem før de gav opp terrorisme. Han oppfordret singalesere til å ha flere barn slik at hæren kunne få flere soldater, og foreslo forandringer i lovverket for familieplanlegging for å oppnå det.
Parlamentet ble oppløst i 2001 fordi presidenten venta at SLFP ville tape et mistillitsforslag. SLFP mistet det neste valget, men fikk makt igjen i 2004. Wickremanayake ble minister i regjeringa, og statsminister den 21. november 2005 etter at den tidligere statsministeren, Mahinda Rajapakse, ble president.
