Prospero Santacroce var sønn av Tarquinio Santacroce og hans hustru Ersilia de' Massimi. Ved universitetet i Padova ble han doktor og var for en tid refendarieråd ved Signatura apostolica.
I mars 1548 ble Santacroce utnevnt til titulærbiskop av Cisamus. Han var pavelig nuntius til Frankrike, til Spania, og til Portugal. Mens han var i Portugal plantet han på det europeiske kontinent som første europeer tobakk med tanke på salg for tobakkrøyking; det eldste ord for tobakk på det italienske språk ble dermed erba Santacroce. I 1560 skjenket han noen tobakksfrø til pave Pius IV.[1]
^Prospero Mandosio:, «Prosper Santacrucius». I: Bibliotheca romana, seu Romanorum scriptorum centuriae, Romae, de Lazzaris, 1682, Centuria 5, n. 55, ss. 323–326 (Google libri).