Paul Dano viste tidlig at han kom til filmverdenen for å bli gjennom å spille hovedrollen i dramaetL.I.E. (2001). Tre år senere spilte han en birolle i The Girl Next Door.
I 2006 fikk han rollen som Dwayne i Oscar-favoritten Little Miss Sunshine, en dramakomedie om en dysfunksjonell familie som må kjøre det yngste medlemmet på en missekonkurranse for barn, noe som selvfølgelig ikke skjer uten problemer underveis. Året etter spilte han i en ny Oscar-favoritt, Paul Thomas Andersons drama There Will Be Blood, hvor han spiller tvillingbrødre. Daniel Day-Lewis spiller her hovedrollen.