Cartwright var det fjerde av åtte barn i familien. Som ung var hun aktiv i teaterlivet, og hun debuterte på scenen som sekstenåring i skuespillet Wait Until Dark. Etter en del lokale priser for ulike roller, fikk hun sin første profesjonelle jobb som «Gloria» i Richie Rich. Ett år senere, i 1981, fikk hun sin første rolle i en TV-serie, In Trouble. Hennes første film var Twilight Zone, the Movie. På starten av 80-tallet fikk karrieren hennes fart; hun fikk en rekke tilbud og dukket opp i serier som Fame, Cheers og Empty Nest.
Simpsons
I 1987 gikk Nancy på audition for rollen som «Lisa Simpson» for TV-serien The Simpsons, som opprinnelig var kun en liten del av The Tracey Ullman Show. I stedet fikk hun rollen som «Bart Simpson». 19. januar1990, etter en del «episoder» i The Tracy Ullman Show, fikk The Simpsons sin egen halvtime på TV-kanalen Fox. Nancy står bak stemmene til figurene «Bart Simpson», «Kearney», «Nelson Muntz», «Ralph Wiggum», «Rod» og «Todd Flanders». For denne jobben ble hun tildelt en Emmy for «Outstanding Voice-Over Performance» som Bart Simpson.
I 2002 opprettet Cartwright Sportsblast, et produsentfirma som blant annet står bak serien The Kellys man eksklusivt kan se på Internett. Hun har også gitt ut en biografi, My Life as a 10-Year-Old Boy, som raskt ble en bestselger. Nancy Cartwright er medlem av Scientologikirken, og ved en anledning krevde hun at et manuskript måtte bli endret fordi det spøkte med hennes medlemskap i bevegelsen.[2]
