Stowe, ble som den eldste av tre barn, født sm Madeline Mora Stowe i Eagle Rock, en forstad til Los Angeles. Hennes mor, Mireya (født Mora), innvandret til USA fra Costa Rica, og kom fra en fremstående familie derfra, og hennes far, Robert Stowe, en sivilingeniør, var født i Oregon, USA. Stowes far led av multippel sklerose.
I en alder av ti år, begynte Stowe å ta pianotimer med det mål å bli konsertpianist. Hennes russisk-fødte musikklærer Sergej Tarnowsky hadde stor tro på henne, og lærte henne å spille piano fra hans dødsleie. Men da han døde i en alder av 96, sluttet hun med piano. Hun studerte film og journalistikk ved University of Southern California. Hun var ikke alt for interessert i å studere og hun begynte med opptredener på Solaris, et teater på Beverly Hills, hvor en film-agent oppdaget hennes talent i en lek og ga henne flere tilbud om opptredener på TV og i filmer.
For nesten femten år, dukket Stowe for det meste opp i mindre roller eller biroller i filmer og på TV. Noen av hennes forestillinger fra denne perioden ble kjent for allmennheten, som i Utsetting (1987), der hun spilte med Richard Dreyfuss, og Hevnens pris, (1990), der hun spilte mot Kevin Costner. I 1992, dukket hun opp i en birolle som kona til Kurt Russell i ett kriminalitetsdrama, Unlawful Entry.
Regissør Robert Altman fikk med seg Stowe i filmen Short Cuts i 1993, hvor hun ga en av hennes mest kritikerroste forestillinger på TV-skjermen som kona til en tvangsmessig og utro politimann, spilt av Tim Robbins. Det følgende året, var hun en blind musiker i thrilleren Blink, med Aidan Quinn. (Fjorten år tidligere, hadde hun en gjesterolle som blind maler i Huset på prærien). Året etter det, var hun en sympatisk psykiater i science-fiction filmen Twelve Monkeys. Stowe utsatte sin skuespillerkarriere til 1996 for å konsentrere seg om morsrollen. I 1998 kom hun tilbake med The Proposition, og The General's Daughter som kom ut i 1999.
Hun nylig dukket opp i Jeff Goldblums detektiv-drama Raines på NBC. Serien ble kansellert etter to måneder. Stowe har vært gift siden 1982 med skuespilleren Brian Benben, som hun møtte året før. Paret har en datter, May (født 1996). De bruker fritiden på ranchen de eier sammen i Texas. I 2008 reiste Stowe til Haiti og hjalp befolkningen der sin optreden i veledighetsorganisasjonen Artister for fred og rettferdighet. I desember 2007 sluttet hun i Artister for fred og rettferdighet, og i stedet kjempet hun for John Edwards i presidentvalget for 2008.
