Man daterer normalt grunnleggelsen til 500-tallet, da en saksisk utpost ble grunnlagt ved elven Lea. Den fikk navnet Lea tun, som har blitt forvansket til dagens navn.
I Domesday Book står den oppført som Loitone, med et befolkningstall på 700. Den hadde et marked som ble brukt av nærliggende landsbyer. Byen vokste jevnt, og i det 14. århundre hadde den to markedsfestivaler hvert år.
På 1500-tallet begynte man å produsere murstein i Luton, noe som flyttet fokus fra landbruk til industri. I det 17. århundre begynte en storstilt produksjon av hatter, og i 18. århundre var produksjonen av stråhatter den eneste store industri i byen. I dag er det bare mindre produksjon av hatter igjen.
I det 19. århundre vokste byen kraftig. I 1801 var befolkningstallet 3 000; i 1850 var det 10 000 og i 1901 nesten 39 000. Det første rådhuset ble innviet i 1847. Byen ble koblet til jernbanenettet i 1858, og fikk et komplett vann- og kloakksystem mot slutten av 1860-årene. Luton ble egen valgkrets (borough) i 1876.
Hatteindustrien fikk motgang på 1900-tallet, men ble erstattet av nyere industri. Vauxhall Motors åpnet en bilfrabrikk i 1905, og senere åpnet Electrolux en produksjonsbedrift for hvitevarer. Byen fikk et trikkenett i 1908, men dette ble nedlagt allerede i 1932 og erstattet med busser. Den første kinoen ble åpnet i 1909. I 1914 hadde Luton kommet opp i 50 000 innbyggere. Rådhuset ble brent ned av veteraner fra første verdenskrig som var misfornøyde med å vende tilbake til arbeidsløshet. Det ble ikke bygget opp igjen før i 1936.
I 1938 åpnet Luton lufthavn. Under den andre verdenskrig ble byen sterkt skadet av tysk bombing, men bare 107 mennesker omkom, et antall som kunne ha vært langt høyere.
Etter krigen ble byen renovert, og flere store boligområder sprang opp. Fra 1960-tallet økte trafikken til og fra flyplassen betraktelig. Flere flyselskaper begynte å bruke den ettersom den var billigere enn London-flyplassene.
Vauxhall annonserte i 2000 at de skulle legge ned sin fabrikk, som på det meste hadde hatt 35 000 ansatte. Den ble stengt i mars 2002. Svært mange av innbyggerne pendler nå til London.
I løpet av de siste 20 årene har Luton vært arnested for omfattende demografiske endringer. Dette omhandler først og fremst ikke-vestlig innvandring og av islamsk karakter. Den demografiske oversikten for år 2001 viste at 14,6 % av Lutons innbyggere regnet seg som muslimer, ca. 26 000 mennesker. Byen falt derfor under kategorien «byer med mer enn 10% muslimsk befolkning». Som en følge av dette har Luton en mangfoldig etnisk blanding, med en betydelig befolkning av asiatisk og arabisk avstamning.
Kommunikasjon
I 1990 ble lufthavnen omdøpt til London Luton lufthavn. Luton og Stansted er de lufthavner som brukes av de fleste billigselskaper som flyr til London.
