Giuseppe Misuraca ble presteviet den 18. april 1908 av biskopen av Cefalù, Anselmo Evangelista SansoniO.F.M. I dagbøkene sine beskrev Angelo Roncalli, den senere Johannes XXIII, ham som «min kjære venn fra seminaret».
For å forberedes på en diplomatisk karriere ble han sendt til Det pavelige diplomatakademi i 1908. Hans arbeid i Den hellige stols diplomatiske tjeneste omfattet blant annet en postering i USA. Da andre verdenskrig startet, var han rådgiver ved nuntiaturet til Italia.
Titulærerkebiskop, apostolisk nuntius til Venezuela