Tierney blir best husket for sin opptreden i tittelrollen i filmen Laura fra 1944 og hennes Academy Award-nominerte opptreden for beste kvinnelige hovedrolle i filmen Du er min alene (1945). Andre kjente opptredener inkluderer rollen som Martha Strable Van Cleve i filmen Heaven Can Wait (1943), Isabel Bradley Maturin i The Razor's Edge (1946), Lucy Muir i The Ghost and Mrs. Muir (1947), Ann Sutton i Whirlpool (1949), Maggie Carleton McNulty i To må man være (1951) og Anne Scott i The Left Hand of God (1955). Enkelte av hennes film-relaterte materialer og personlige papirer blir oppbevart i Wesleyan University Cinema Archives, som forskere og eksperter fra hele verden har full tilgang til.
Tierney var datter av Howard Sherwood Tierney, en velstående forsikringsmegler av irsk avstamning, og hans kone Belle Lavina Taylor, en tidligere gymlærer. Tierney hadde en eldre bror, Howard Sherwood Tierney Jr, og en yngre søster, Patricia Tierney. Tierney gikk på St. Margaret's School i Waterbury, Connecticut, og senere ved Unquowa School i Bridgeport, Connecticut. Hennes første dikt, ble publisert i skoleavisen. Å skrive poesi og dikt var et tidsfordriv gjennom hele hennes liv. Tierney tilbrakte deretter to år i Europa og endte sin skolegang i Lausanne, Sveits, hvor hun lærte seg å snakke flytende fransk.
Tierney var tilbake i USA i 1938. Under en tur til vestkysten, besøkte hun Warner Bros Studios. Direktøren Anatole Litvak, som ble så betatt av den sytten år gamle skjønnheten at han fortalte henne at hun kom til å bli en utmerket skuespiller. Warner Bros ønsket å signere en kontrakt med henne, men hennes foreldre frarådet dette på grunn av den lave lønnen. Tierney valgte likevel en karriere som skuespiller og debuterte i dette yrket den 24. september1938, da hun var 17 år gammel.
Filmstudioet Columbia Pictures signerte Tierney til en seks måneders kontrakt i 1939. Hun møtte også Howard Hughes, som uten hell forsøkte å forføre henne, men Tierney var fra en velstående familie og ble ikke særlig imponert av Hughes sin rikdom. Han var imidlertid en livslang venn. Tierney spilte karakteren Patricia Stanley i en kommersiell suksess som het The Male Animal i 1940. Samme år signerte Tierney en kontrakt med 20th Century Fox, og hun debuterte for dette filmstudioet i en birolle som Elenore Stone i filmen The Return of Frank James med Henry Fonda i en av hovedrollene.
I løpet av 1953 ble Tierneys psykiske helseproblemer vanskeligere for henne å skjule for omverdenen og hun valgte derfor å droppe ut fra filminnspillingen til Mogambo og hun ble erstattet av Grace Kelly. Få år senere konsulterte hun en psykiater, ble regnet som psykisk og mentalt ustabil, og hun ble innlagt ved Harkness Pavilion i New York. Senere ble hun innlagt ved The Institute of Living i Hartford, Connecticut, der hun ble utsatt for flere titalls sjokk-behandlinger som var vanlige å gjennomføre på psykisk syke og mental-pasienter på denne tiden. Tierney forsøkte å flykte fra stedet, men ble fanget og returnert. Tierney ble deretter en frittalende motstander av sjokkbehandling, og hun hevdet at det hadde ødelagt store deler av hukommelsen hennes.
I 1957 ble Tierney sett av en nabo da hun var i ferd med å hoppe fra en høy avsats. Politiet ble tilkalt og Tierney ble innlagt ved en klinikk i Topeka, Kansas den 25. desember1957. Hun ble løslatt fra anstalten det påfølgende år. Samme år tilbød 20th Century Fox henne hovedrollen i en ny film, men stresset ble for stort for henne. Få dager inn i film-produksjonen ble hun tvunget til å droppe ut fra filmen og hun ble deretter tatt inn igjen ved en anstalt for psykisk ustabile personer.
Tierney møtte på et filmsett en ung John F. Kennedy, som var på besøk på dette filmsettet. De begynte en romanse som endte året etter, da Kennedy uttalte at han aldri kunne gifte seg med henne på grunn av hans høye politiske ambisjoner. I 1960 sendte Tierney et gratulasjonskort til Kennedy angående hans seier under presidentvalget, men hun innrømmet senere at hun hadde stemt på Richard Nixon under dette valget, fordi hun mente at Nixon ville bli en bedre president. Tierney selvbiografi, Self-Portrait, der hun åpent diskuterte hennes liv, skuespiller-karriere og psykiske lidelser, ble utgitt i 1979.
Den 17. februar 1981, ble Tierney enke da ektemannen døde etter lang tids sykdom. Gene Tierney døde i november 1991, kort tid før hennes 71ste bursdag, av emfysem mens hun var i Houston, Texas. Tirney hadde da vært stor-røyker, noe som bidro til hennes død. Tierney ble gravlagt ved siden ektemannen i Glenwood Cemetery i Houston, Texas. I 1986 ble Tierney hedret sammen med skuespiller Gregory Peck med den første Donostia Lifetime Achievement Award ved San Sebastian Film Festival. For hennes mange bidrag til filmindustrien, har Tierney blitt tildelt en stjerne på Hollywood Walk of Fame ved 6125 Hollywood Boulevard i Hollywood, California.
