Balzaretti begynte sin fotballkarriere i ungdomsakademiet til Torino FC, hvor han fikk sin førstelagsdebut i 2002/2003-sesongen. Etter et par sesonger på utlån hos AS Varese 1910 og AC Siena ble han hentet tilbake til Torino, hvor han i 2004/2005-sesongen var med på å spille laget opp fra Serie B og mot opprykk til Serie A. På grunn av finansielle problemer ble både Torino og FC Messina Peloro utestengt av det italienske fotballforbundet Federazione Italiana Giuoco Calcio (FIGC), noe som gjorde at både Balzaretti og flere andre spillere fikk kontraktene sine sagt opp.[trenger referanse]
Juventus
I 2005 skrev en kontraktsløs Balzaretti under på en kontrakt med Torinos naborival Juventus, som da var under ledelse av Fabio Capello. Han fikk tillit av Capello og spilte seg til fast plass på førstelaget, noe som resulterte i at Juventus vant Serie A 2005–2006. Dette seriemesterskapet ble siden trukket tilbake av FIGC som følge av opprullingen av dommerskandalen i Italia i 2006. Hans første seriemål på seniornivå kom i Serie B-kampen mot FC Crotone den 17. februar 2007 (5–0).
Fiorentina
I juli 2007 ble Balzaretti solgt til ACF Fiorentina, men klarte ikke å spille seg til fast plass på førstelaget og fikk kun seks seriekamper for klubben i første halvdel av 2007/2008-sesongen før han deretter ble satt på overgangslisten.
Palermo
I overgangsvinduet i januar 2008 ble Balzaretti solgt videre fra Fiorentina til US Città di Palermo, hvor han etablerte seg på førstelaget umiddelbart etter ankomsten. Han scoret sitt første seriemål for klubben da han satte vinnermålet i 2–1-seieren mot Livorno Calcio den 19. oktober 2009.
AS Roma
1. august 2012 signerte Balzaretti en treårs kontrakt med AS Roma, til en verdi av 4,5 millioner euro. Han fikk sin debut hjemme mot Catania, som endte 2-2. Han scoret sitt første mål for AS Roma på Derby Della Capitale mot erkerivalen SS Lazio, 22. september 2013. Roma vant 2-0.
