Hun debuterte som skuespiller ved Grand Theatre i Southampton i 1917. Hun blir best husket for sin rolle som mor i den opprinnelige filmversjonen av Alfred HitchcocksThe Man Who Knew Too Much fra 1934. Blant hennes andre kjente filmer er Intermezzo: A Love Story (1939), The Late George Apley og The Ghost and Mrs. Muir (begge fra 1947) og The Iron Curtain (1948). Hun fikk en nominasjon for en Emmy Award i 1957 for sin rolle i This Happy Breed.
Best ble tildelt en stjerne på Hollywood Walk of Fame som ligger ved 6124 Hollywood Boulevard, som hun mottok for hennes mange bidrag til filmens. Hun døde i Genève i Sveits i september 1974 i en alder av 74 år. Hun var gift tre ganger og skilt to ganger. Hennes ekteskap med skuespiller Herbert Marshall (fra 1928 til 1940) førte til hennes eneste barn, en datter, skuespillerinnen Sarah Marshall. Hennes siste ekteskap, til Nat Wolff, varte fram til hans død i 1959.