Chen studerte i Japan og grunnla i 1915 tidsskriftet Xin Qingnian («Ny Ungdom», undertittel «La Jeunesse»). Han var lektor i kinesisk litteratur og ble i 1917 dekanus for Pekinguniversitetet.
I 1918 lanserte han sammen med universitetets sjefsbibliotekar Li Dazhao tidsskriftet Meizhou pinglun 每周評論 («Ukentlig kritikk»). De to var lederskikkelser i 4. mai-bevegelsen i 1919.
Under innflytelse fra oktoberrevolusjonen av 1917 begynte Chen å interessere seg for marxismen, og ble etter grunnleggelsen av Det kommunistiske parti i Shanghai i 1921 valgt til partiets første formann.
Etter påtrykk fra Komintern bestemte KKP seg for at dets medlemmer skulle melde seg inn i Kuomintang. Etter bruddet med KMT og kommunistmassakrene i 1927 fikk Chen Duxiu mye av ansvaret for denne politikken, selv om han bak lukkede dører hadde kritisert pålegget fra Komintern.[trenger referanse]
Chen sluttet seg til tilhengerne av Leo Trotski og forlot (eller ble ekskludert fra) kommunistpartiet.[trenger referanse] I 1932 ble han arrestert av Kuomintang og ble sittende i fengsel i fem år.
