Greatest Hits var det første albumet etter hans episke Blonde on Blonde dobbel-LP i mai1966 og hans mye omtalte motorsykkelulykke den sommeren. Med ingen aktivitet fra Dylan siden slutten på hans nylige verdensturne og ingen nye innspillinger (Basement Tapes var fortsatt måneder unna), trengte Columbia nytt materiale for å fortsette å kapitalisere Dylans kommersielle rykte. Derfor kom denne samlingen, som var Columbias første Dylan-samling. Det var også selskapets første LP-utgivelse som hadde en høyere pris (1 doller) enn vanlige utgivelser. Platen kostet 5,98 USD.
Bildeomslaget på albumet var tatt av Rowland Scherman på Dylans konsert 28. november1965 i Washington D.C. Coveret vant Grammy i 1967 «Beste Album Cover, fotografi». Den originale albumpakken inkluderte også Milton Glasers kjente «psychedeliske» plakat av Dylan. Det har blitt sagt at Dylan ikke liker coveromslaget selv. Et likt bilde tatt på the Concert for Bangladesh i 1971 var valgt for Bob Dylan's Greatest Hits Vol. II, en samling Dylan hadde mye mer kontroll over selv. John Berg, Senior Art Director på Columbia Records, skulle vært kreditert som mannen som fant dette bildet, det var hans design, han og fotograf Scherman skaffet jo Grammyen.
Da albumet ble remasteret 30 år senere, i 1997, dukket det opp en litt lenger alternativ miks av «Positively 4th Street» i stedet for den originale singel-versjonen.
I 2003 ble dette albumet utgitt sammen med Dylans to andre Greatest Hits-album i et fire-disk sett, som Greatest Hits Volumes I-III.
