Talbot startet sin musikalske karriere som gatesanger da han var 14 år. Familien flyttet til New Jersey det følgende året, og da han ble 17 flyttet han til Los Angeles. Her ble han kjent med Ralph Molina, Danny Whitten og Benjamin Rocco, og disse dannet sammen en Doo-wop-gruppe som de kalte Danny and the Memories.[2] Etter at gruppen flyttet til San Francisco, ble gruppen endret til The Psyrcle, som igjen vokste til å inkludere Leon og George Whitsell sammen med Bobby Notkoff. På dette tidspunktet omdøpte Talbot og de andre bandkameratene gruppen til The Rockets.[2]
I 1967 møtte gruppen Neil Young, som på dette tidspunktet var medlem av Buffalo Springfield. Under dette møtet bestemte Molina, Whitten og Talbot at de ville slå seg sammen med Young for å skape Crazy Horse. I 1975 introduserte han Frank Sampedro til bandet, etter at Whitten døde to år tidligere.
Talbot begynte å opptre solo i 1999 på små steder og med støtte fra tilhengere av Crazy Horse.[2] I oktober 2004 dannet han The Billy Talbot Band, som ga ut albumet Alive in the Spirit World på Sanctuary Records.[3]
I 2012 var han med på albumene Americana og Psychedelic Pill med tilhørende turneer sammen med Neil Young og Crazy Horse.[4]
