Enrico Fermi vart fødd i Roma i 1901. Faren, Alberto Fermi, var jarnbanedirektør og mora, Ida de Gattis, var barneskulelærar. Fermi utmerka seg tidleg på skulen ved at han hadde store evner innan matematikk. Ein ven av faren, Adolfo Amidei, lærte han mykje om matematikk og fysikk, og fekk han til å søkja på Scuola Normale Superior, som var ein skule for svært evnerike elevar i Pisa. Der byrja han i 1918. Etter ei stund var han så flink i fysikk at han underviste læraren i Einstein sin relativitetsteori. I juli 1922 tok Fermi doktorgrad i fysikk med ei avhandling om forsøk med røntgenstråler.
For arbeidet med betastråling og omdanning av kjernepartiklar, og for oppdaginga av kjernereaksjonar som vart sette i gang av trege nøytron, fekk han nobelprisen i fysikk i 1938. Etter prisutdelinga busette familien Fermi seg i Sambandsstatane fordi Laura var av jødisk opphav og dei ikkje ville reisa attende til det dåverande fascistregimet i Italia.
Manhattanprosjektet
I desember 1942, i eit prosjekt ved universitetet i Chicago, bygde Fermi saman med Leó Szilárd verdas første kjernefysiske reaktor. Reaktoren var særs viktig i utviklinga av kjernefysiske våpen, då ein her fekk den første kjedereaksjonen av fisjonar. Og det var Fermi som bidrog med det vitskaplege grunnlaget som skulle til for å få dette til.
Prosjektgruppa til Fermi vart innlemma i Manhattanprosjektet, som hadde som mål å utvikla kjernefysiske våpen for bruk i andre verdskrigen. Fermi var også seinare sentral i prosjektet, då han hadde ein unik innsikt i teorien som låg bak ein kjernereaksjon.
Fermi fekk i 1944 statsborgarskap i Sambandsstatane, der han vart buande resten av livet.
Etter andre verdskrigen
I 1946 fekk Fermi eit professorat i kjernefysikk ved universitetet i Chicago. Han heldt fram med å studera eigenskapane til kjernepartiklar, med særleg vekt på meson.