Vanaf 1944 was hij tevens actief als regisseur. Met behulp van horrorregisseur en -producent Val Lewton maakte hij zijn regiedebuut met de film The Curse of the Cat People. Deze film kreeg hij toegewezen nadat de oorspronkelijke regisseur, Gunther von Fritsch, zich niet aan het rooster kon houden. Wise wist de film in tien dagen te voltooien en er een psychologische thriller van hoge kwaliteit van te maken. Met Lewton zou hij vaker samenwerken aan verscheidene horrorfilms, waaronder The Body Snatcher uit 1945. Wise kreeg in de loop van de jaren bij RKO steeds meer B-films toegewezen. Een uitzondering daarop was het boksdrama The Set-Up uit 1949, een van de laatste films die hij voor hen zou maken. Op het Filmfestival van Cannes won deze de FIPRESCI Prijs, een prijs die wordt toegekend door critici aan de beste film van het festival.
In 1961 beleefde Wise zijn commerciële doorbraak met het samen met Jerome Robbins geregisseerde West Side Story. Wise produceerde de film eveneens. Deze werd een groot succes en genomineerd voor verscheidene Oscars. Wise won uiteindelijk twee Oscars: voor beste regisseur en beste film. In 1965 had hij nog meer succes met de filmversie van Rodgers & HammersteinsThe Sound of Music, die zou uitgroeien tot een van de bestbezochte films van de jaren zestig. Ook voor deze film kreeg Wise de Oscars voor beste film en beste regisseur. Oorspronkelijk gaf 20th Century Fox de voorkeur aan William Wyler om de film te regisseren, maar deze verliet het project op het laatste moment. Wise nam de film enkel aan als 20th Century Fox zijn volgende film, The Sand Pebbles, zou financieren, wat ze dan ook toezegden. Voor laatstgenoemde film zou Wise in 1967 eveneens een Oscarnominatie krijgen voor Beste Film.
Robert Wise was van 1942 tot haar dood in 1975 getrouwd met Patricia Doyle, en van 1977 tot zijn dood in 2005 met Millicent Franklin. Van 1985 tot 1988 was hij voorzitter van de AMPAS.
Wise stierf vier dagen na zijn 91e verjaardag aan een hartstilstand.
