Palladino begon met het professionele werk in 1978, toen hij voor een lokale televisieomroep begon te spelen. In 1980 speelde hij in de band van Jools Holland. Deze band nam ook het eerste album op waar Palladino op meespeelt: Jools Holland And His Millionaires (1982).
Toen in 2002John Entwistle (de bassist van The Who) overleed aan een hartaanval, werd in overeenstemming met de familie van Entwistle besloten dat The Who door zou toeren. Palladino werd gevraagd om Entwistle te vervangen. Hij werkte mee aan de Europa-tour van The Who en speelde mee op Endless Wire (2006), de eerste cd die The Who na It's Hard (1982) uitbracht.
Discografie
1982 - Jools Holland And His Millionaires
1991 - Still (Tony Banks)
1992 - The One (Elton John)
1996 - Broken China (Rick Wright)
1998 - Emotional Bends (Robbie McIntosh Band)
2000 - Voodoo (D'angelo)
2001 - Wide Screen (Robbie McIntosh Band)
2002 - Soulmates (Man Doki)
2002 - Genesis Files (Steve Hackett)
2005 - Try! (John Mayer Trio)
2006 - The Road to Escondido (J.J.Cale en Eric Clapton)