Cluzel maakte zijn debuut in de 125cc-klasse van het wereldkampioenschap wegrace in 2005 met een wildcard in zijn thuisrace op een Honda. In de laatste twee races van het seizoen in Turkije en Valencia mocht hij tevens Michele Pirro vervangen op een Malaguti. In 2006 maakte hij zijn fulltime debuut in de 250cc-klasse op een Aprilia, waarbij in zijn twee jaar op deze motorfiets een tiende plaats in zijn eerste seizoen in Maleisië zijn beste resultaat was. In 2008 keerde hij terug naar de 125cc-klasse, maar op een niet competitieve Loncin wist hij geen punten te behalen. Desondanks keerde hij in 2009 terug in de 250cc op een Aprilia, waarmee hij tijdens de eerste race in Qatar zijn eerste podiumplaats behaalde. In 2010 werd de 250cc vervangen door de Moto2, waar Cluzel op een Suter in uitkwam. Na opnieuw een podiumplaats in Qatar, won hij in Groot-Brittannië zijn eerste race.