Zijn regiedebuut was Shadows (1959). Filmcriticus Leonard Maltin ziet deze film als een hoogtepunt in de ontwikkeling van de onafhankelijke film in Amerika. Net als vele van zijn films kenmerkt Shadows zich door een cinéma vérité-stijl, met geïmproviseerde dialogen en rauwe camerawerk.
Als acteur was Cassavetes onder meer te zien in Roman Polanski's Rosemary's Baby en The Dirty Dozen waarvoor hij in 1967 werd genomineerd voor een Oscar. Een jaar later kreeg hij nogmaals een Oscarnominatie, ditmaal in de categorie "Beste Scenario" voor zijn film Faces.
Zijn bekendste film is wellicht A Woman Under the Influence uit 1974, waarin Gena Rowlands een moeder speelt met een tanende mentale gezondheid. Voor deze film kreeg John Cassavetes een Oscarnominatie voor regie, zijn vrouw een nominatie voor beste actrice. Hoofdrolspeler Peter Falk vormde in het dagelijks leven met het echtpaar Cassavetes een ongebonden filmtrio dat geëngageerde producties maakte, bewust zonder hulp van de grote en machtige studio's. Hun samenwerking was al eerder uitgemond in de Columbo-aflevering Etude In Black, de opening van het tweede Columbo-seizoen, met Cassavetes in de hoofdrol en regisseur Nicholas Colasanto, alsmede in de aflevering Playback in seizoen vier, met Rowlands als echtgenote van de hoofdrolspeler (Oskar Werner) en onder regie van Bernard L. Kowalski.
