Petrucci's internationale carrière begon in 2007 met het Europees Superstock 600 kampioenschap, waar hij met Yamaha reed en in drie races aan de start verscheen en met 8 punten op de 27e in het algemeen klassement eindigde. In 2008 wist hij twee keer op poleposition te komen en werd uiteindelijk 7e in het klassement. De eerste overwinning behaalde Petrucci tijdens de eerste race van het seizoen 2009 in Spanje. Met nog twee andere overwinningen en twee tweede plaatsen eindigde hij uiteindelijk vierde aan het eind van het seizoen.
In 2010 maakte Petrucci de overstap naar het Europees kampioenschap Superstock 1000 en kwam uit op een Kawasaki. Zij beste resultaat was de vijfde plek in Italië. Het jaar daarop, in 2011, maakte Petrucci de overstap naar Ducati en kon vier keer als eerste de meet bereiken en werd daarmee vice-kampioen.
MotoGP
Ioda
In 2012 maakte Petrucci de overstap naar het wereldkampioenschap wegrace om uit te komen in de MotoGP-klasse bij het Ioda Team. Hierbij reed hij op een CRT motor met een Ioda chassis en Aprilia RSV4 motor. Echter werd er halverwege het seizoen uitgeweken naar een chassis van Suter en motor van BMW. Tijdens zijn eerste MotoGP seizoen werd hij 19e.
Ioda bleef in 2013 rijden met de Suter/BMW combinatie en werd er nu met twee motoren gereden in plaats van een. Naast Danilo Petrucci was nu ook Lukáš Pešek onderdeel van het team. Petrucci werd uiteindelijk 17e in het kampioenschap.
Petrucci bleef in 2014 uitkomen voor Ioda, maar er werd weer met één motor gereden gedurende dit seizoen en viel terug op Aprilia machines. Door een blessure, opgelopen tijdens de warm-up voor de Grand Prix van Spanje, werd Petrucci voor ronde 6 en 7 vervangen door Michel Fabrizio. Tijdens de TT van Assen was Petrucci er weer bij. Petrucci zou het seizoen 20e worden.
Pramac
Op 1 oktober 2014 werd bekend dat Petrucci in 2015 voor Pramac Racing uit zou komen, om de naar het Ducati fabrieksteam vertokken Andrea Iannone te vervangen. Tijdens zijn eerste jaar bij zijn nieuwe team wist hij tevens zijn eerste podium te behalen tijdens de Grand Prix van Engeland. Na als achttiende te hebben gestart, wist Petrucci zijn weg te vinden naar de tweede plaats om vervolgens net achter Valentino Rossi te finishen.
In 2016 miste Petrucci de eerste 4 wedstrijden door een gebroken hand, opgelopen tijdens een pre-season testing crash bij Phillip Island. Ook tijdens dit seizoen maakte Petrucci zijn rentree tijdens de TT in Assen.
Ducati
In 2019 maakte Petrucci de overstap naar het fabrieksteam van Ducati, waar hij de teamgenoot werd van Andrea Dovizioso. Tijdens zijn thuisrace behaalde hij zijn eerste MotoGP-zege. Met 176 punten kende hij zijn beste seizoen in de klasse, die hij op de zesde plaats in de eindstand afsloot.
In 2020 won Petrucci zijn tweede MotoGP-race onder natte omstandigheden tijdens de Grand Prix van Frankrijk. In de rest van het seizoen wist hij echter niet in de top 6 te finishen en hij werd met 78 punten twaalfde in het eindklassement.
Tech 3
In 2021 stapte Petrucci binnen de MotoGP over naar het team Tech 3, dat met KTM-motoren reed. Hij werd hier de teamgenoot van Iker Lecuona. Hij kende een zwaar seizoen, waarin hij slechts drie top 10-finishes behaalde, met een vijfde plaats in Frankrijk als hoogtepunt. Na afloop van het seizoen vertrok hij uit de MotoGP om deel te nemen aan de Dakar-rally.
Na de MotoGP
In de Dakar-rally 2022 viel hij op zijn KTM in de tweede etappe uit met pech en moest geëvacueerd worden met een helikopter. Met een tijdstraf van bijna 12 uur vervolgde hij de rally en wist de vijfde etappe te winnen nadat na afloop zijn teamgenoot Toby Price een tijdstraf kreeg. Hij eindigde als negentigste in het eindklassement. Petrucci reed het seizoen 2022 in de MotoAmerica Superbike Championship voor Warhorse HSBK Racing Ducati New York als enige rijder in het veld op een Ducati. Daar won hij direct de eerste twee races op COTA en was tot de laatste race een kandidaat voor de eindzege die uiteindelijk naar titelhouder Jacob Gagne ging. In oktober 2022 maakt hij zijn rentree in de MotoGP voor Team Suzuki Ecstar tijdens de Grand Prix-wegrace van Thailand als vervanger voor Joan Mir.
