Charlotte mocht haar tien jaar oudere bruidegom niet, maar had toegegeven onder druk van haar moeder. Karel Lodewijk voelde zich fysiek aangetrokken door de mooie prinses, ondanks haar moeilijk karakter en haar gebrek aan manieren. Het echtpaar ging wonen op het befaamde kasteel van Heidelberg.
De verhouding raakte gespannen na de voortijdige geboorte van een derde kind, dat meteen daarna overleed. De keurvorst verweet zijn echtgenote zich tijdens haar zwangerschap onvoorzichtig te hebben gedragen. Charlotte wilde na drie zwangerschappen in evenveel jaren het bed niet meer met haar man delen. De volgende jaren kwam het regelmatig tot incidenten tussen het paar, waarbij de keurvorst haar tijdens een diner zelfs een slag in het gezicht gaf.
Intussen voelde Karel Lodewijk zich meer en meer aangetrokken tot barones Luise von Degenfeld, een hofdame van Charlotte. Luise had een veel aangenamer karakter en was zeer gecultiveerd. Zij wilde echter niet zomaar een maîtresse zijn en drong aan op een huwelijk.
Charlotte raakte snel op de hoogte van de relatie, wat de spanning aan het hof in Heidelberg nog deed toenemen. In maart 1657 barstte de bom toen ze in Luises persoonlijke bezittingen een huwelijksbelofte van haar man vond, en een massa juwelen die hij haar cadeau had gedaan. Ze werd nu volkomen onhandelbaar.
Kort daarop verstootte de keurvorst zijn gemalin. Als absoluut heerser en hoofd van de protestantse kerk in de Palts achtte hij zich gerechtigd het huwelijk eenzijdig te verbreken. Het jaar daarop huwde hij morganatisch met Luise.
Charlotte mocht aan het hof van Heidelberg blijven, maar raakte steeds meer geïsoleerd. Haar kinderen kwamen onder de hoede van Sophia, de zuster van Karel Lodewijk, die met de latere keurvorst van Hannover was getrouwd. Volgens Sophia deed ze een poging tot zelfmoord.
Charlotte probeerde tevergeefs haar dynastieke banden te gebruiken om haar man onder druk te zetten haar opnieuw als echtgenote te erkennen. In 1663 gaf ze het op en ging ze opnieuw bij haar familie in Kassel wonen. Na de dood van Karel Lodewijk in 1680 keerde ze naar Heidelberg terug, waar haar zoon de nieuwe keurvorst was geworden. De kreeg het nog voor elkaar dat het stoffelijk overschot van de in 1677 gestorven Luise werd weggehaald uit de keurvorstelijke crypte.
Sophia van Hannover beweerde dat wanneer Charlotte na haar dood gekleed zou zijn voor haar begrafenis, 'dit de eerste keer zou worden dat ze gekleed was en niemand aan zou vallen of slaan'.
