Permainan ini bermula pada 1969 (10 tahun selepas permainan pendahulu). Dan dimulakan dengan perjumpaan tayangan slaid oleh ahli KGB Soviet yang menunjukkan bahawa watak utama dari Destroy All Humans!, Cryptosporidium-137, yang tiba-tiba mati kerana sebab yang tidak diketahui. Klonnya, Cryptosporidium-138 (singkatnya dipanggil Crypto), yang dibuat dari DNA Furon yang lebih tulen, kini menggantikannya dan terus menjadi Presiden Amerika Syarikat. Perisikan KGB mendedahkan bahawa Crypto-138 adalah Furon pertama dan satu-satunya yang mempunyai alat kelamin yang hanya disebut sebagai "The Package". Melihat Furon sebagai ancaman kepada Kesatuan Soviet, KGB memusnahkan ibu Furon dengan peluru berpandu nuklear.[1]
Tatamain
Dalam Destroy All Humans! 2, Crypto dapat merantau ke San Francisco (Bay City), London (Albion), sebuah pulau di Jepun yang berdasarkan Tokyo (Takoshima), Siberia (Tunguska), dan pangkalan bulan Soviet, Solaris. Crypto kini dapat meragut tubuh manusia, menggunakannya sebagai penyamaran.[1] Di samping itu, senjata baru dibuka dengan mencari inti data yang dikeluarkan dari kapal induk sebelum ia dimusnahkan. Titik pendaratan piring baru dibuka dengan menyelesaikan cabaran dewa Furon kuno Arkvoodle.[1] Pemain sekarang dapat memanggil piring mereka dari tempat pendaratan kosong untuk menghilangkan pengesanan belakang, dan UFO kini dapat menggunakan mod halimunan untuk jangka masa yang terhad. Di samping itu, Abducto Beam sebenarnya menculik manusia ke UFO untuk digunakan dalam Gene Blender, yang meningkatkan kemampuan Crypto. Destroy All Humans! 2 mempunyai mod multipemain ko-op, jadi pemain dapat bermain melalui mod cerita, berkeliaran bersama dan permainan mini, seperti PK Tenis dan Duel, dengan seorang rakan. Ciri Free Love yang baru membolehkan Crypto memaksa para mangsanya seketika untuk beralih dan menari ke muzik psychedelic, sehingga membuat mereka lupa mereka melihatnya. Kemampuan baru yang disebut Mind Flash secara mental mengejutkan semua orang di dunia untuk jangka masa yang singkat. Jetpack mempunyai bateri tahan lama.[2]
Terdapat 5 senjata baru: Disclocator, yang menembak cakera ungu yang mengangkat dan menerbangkan sasaran mereka. Meteor Strike, yang menembak hingga 3 meteor di lokasi yang ditetapkan, Gastro, bekas tukang cuci kapal induk yang memuat naik dirinya ke hologram seperti Pox, yang menembak musuh-musuh berdekatan sebelum memusnahkan diri sendiri, Burrow Beast, yang menembak gewang untuk cacing ruang gergasi untuk merangkak di sekitar bagi indikasi untuk memakan manusia yang berada berdekatannya, dan Anti-Gravity Field, yang mencipta titik kecil graviti tinggi, yang menarik apa sahaja, termasuk manusia ke dalamnya sebelum meletup, memusnahkan apa sahaja.
Remake
Sebuah remake dari mahakarya Destroy All Humans! 2 bertajuk Destroy All Humans! 2: Reprobed, segera ditarikh pelepasannya tahun 2022 mendatang.
^Ford, Greg (17 Oktober 2006). "Destroy All Humans! 2" (dalam bahasa Inggeris). 1UP.com. Diarkibkan daripada yang asal pada 24 Mei 2011. Dicapai pada 20 Disember 2008.
^EGM Staff (Disember 2006). "Destroy All Humans! 2". Electronic Gaming Monthly (dalam bahasa Inggeris) (210): 138.